精准医疗与肿瘤个体化

精准医疗与肿瘤个体化“Doctorshavealwaysrecognizedthateverypatientisunique,anddoctorshavealwaystriedtotailortheirtreatmentsasbesttheycantoindividuals.Youcanmatchabloodtransfusiontoabloodtype—thatwasanimportantdiscovery.Whatifmatchingacancercuretoourgeneticcodewasjustaseasy,justasstandard?Whatiffiguringouttherightdoseofmedicinewasassimpleastakingourtemperature?”-PresidentObama,January30,2015PrecisionMedicine2015年1月30日奥巴马在白宫发表国情咨文时发起了“精准医学倡议”Circulation.2015;131(19):1715-36PrecisionMedicinefrombenchtoClinical基础研究临床研究临床前研究分子诊断实验室检测的现状GeneReviews：截止2015年11月，已发现4463种基因疾病，共有54800个检测，涉及5284个基因，目前全球已有665个有资质的实验室在进行相关检测工作现今医疗模式对疾病的分类未来精确医疗对疾病的分类精准医疗下疾病分类NEnglJMed2012;366:489-491精准医疗下诊疗方式的变化改变了以往的疾病分类，今天的某种疾病可能成为一类疾病精准医疗——伴随您的一生孕前基因筛查-产前筛查-新生儿筛查-疾病诊断、治疗、风险预测、预后-个体化用药EricJ.Topol：IndividualizedMedicinefromPrewombtoTomb-cell.2014.02.疾病的病因、发生与发展多基因复杂性疾病DNARNAFunctionproteinCodeDe-codedproduct串联质谱筛查遗传代谢性疾病LC-MS/MSScreeningforInbornErrorsofMetabolism(IEM)遗传代谢疾病（先天性代谢缺陷）多为单基因遗传病。包括氨基酸、有机酸、脂肪酸、线粒体疾病、溶酶体贮积症等先天性的代谢缺陷。遗传缺陷代谢紊乱有益物质无法吸收有害物质无法代谢遗传代谢疾病的筛查诊断和研究方法临床表征一般实验室检查代谢产物分析蛋白组学研究基因组学研究LC-MS/MSGC-MS目前采用LC-MS/MS平台，可筛查（1）氨基酸代谢病17种（如：苯丙酮尿症、组氨酸血症等）（2）脂肪酸氧化障碍疾病19种（如：肉碱转运障碍等）（3）有机酸血症12种（如：甲基丙二酸血症、丙酸血症等）阳性案例分析—精氨酸、瓜氨酸血症由SLC25A13和ARG1基因突变导致建议避免高精氨酸和瓜氨酸摄入，保持低蛋白高热量的饮食，控制血氨值QuelleBrianB.Spear,MargoHeath-Chiozzi,JeffreyHuff,“ClinicalTrendsinMolecularMedicine,Volume7,Issue5,1May2001,Pages201-204Alzheimer老年痴呆Cancer肿瘤30%25%=Drugdoesnotwork药物无效临床需求Anti-Depressants抗抑郁Asthma哮喘Diabetes糖尿病Arthritis关节炎62%60%57%50%Drug药物Efficacy药效医疗市场：如何筛选对药物有效的人群？如何实施个性化的治疗？精准医疗下治疗方案的变化临床分子诊断与精准医疗病情观察临床分子诊断临床治疗打破传统医学模式可以预测的反应临床诊断尝试、更换药A药D药C药B确定、治疗精准医疗的意义Years检测费用费用支出示意图当前的医疗模式潜在的个性化医疗检测提高生活质量&节省费用年Breastcancer节约费用疾病1年生存率肺癌42%结直肠癌76%慢性髓细胞样白血病(CML)63%心衰74%肾终末期疾病78%93%精准医疗的意义时间就是生命肿瘤治疗手段•手术治疗•放射治疗•化学治疗•生物靶向治疗NEnglJMed.2011;364(12):1144-53.基于体细胞基因组的药物治疗基于肿瘤细胞基因组的药物治疗肿瘤药物治疗策略预测药物毒副作用预测药物疗效疾病常用药物可能达到的疗效绒癌ACD,5FU,MTX,VCR,VLB90%以上病例长期完全缓解Burkitt淋巴瘤CTX,MTX,VCR90%以上完全缓解急性淋巴细胞白血病PDN,VCR,6-MPMTX,ASP,ADM完全缓解率80%，生存期延长急性粒细胞白血病Ara-C,6-TG,ADM三尖杉酯碱完全缓解率70%慢性粒细胞白血病BUS,6-MP,HU靛玉红完全缓解70%，慢性淋巴细胞白血病CLB,PDN,CTX临床改善，可能延长生存期霍奇金病烷化剂，VCR,VLB,PCB,ADM,PDN完全缓解率90%非霍奇金淋巴瘤烷化剂,VCR,VLBPDN,ADM,BLM,亚硝脲类完全缓解率90%不同的肿瘤对应不同的药物，会产生不同的疗效当前肿瘤内科治疗的疗效（一）疾病常用药物可能达到的疗效乳腺癌性激素,抗雌激素类,5FU,MTXCTX,ADM,紫杉醇,泰索帝,Herceptin完全缓解率50%，生存期延长睾丸肿瘤（生殖细胞）ACD,VCR,MTX,VLB,N-甲,BLM,PDD完全缓解率大于80%前列腺癌雌激素有效率大于80%Wilms瘤ACD,VCR,烷化剂有效率大于60%，联合放疗Ewing瘤CTX,ACD,VCR有效率大于50%，联合放疗小细胞肺癌ADM,CTX,MTX,VP-16,CBP有效率大于50%，联合放疗卵巢癌烷化剂,PDD,CBP,紫杉类有效率45%～80%多发性骨髓瘤MEL,N-甲,CTX,BCNU,PDN,CLB完全缓解率40%～50%子宫内膜癌孕激素有效率20%～50%当前肿瘤内科治疗的疗效（二）疾病常用药物可能达到的疗效肾上腺癌O,P’-DDD症状改善骨骼与软组织ACD,CTX,ADM有效率30%～70%肉瘤DTIC,VCR,VLB胃肠道癌5-FU,Me-CCNU,MMC,ADM有效率30%左右黑色素瘤烷化剂，DTIC,PDD,VCR,VLB有效率5%～25%头颈部肿瘤BLM,ADM,MTX,5-FU,CBP有效率10%～30%非小细胞肺癌烷化剂，MTX,PDD,ADM,IFO,NVB有效率30%宫颈癌烷化剂，MTX,5-FU有效率20%当前肿瘤内科治疗的疗效（三）肿瘤——药物——疗效传统的模式肿瘤——药物基因——疗效医生的改变GeneticMarkerApplicationDrugBCR-ABLPh+CML;Ph+ALLImatinib,dasatinib,nilotinibBCR-ABL/T315IResistancetoanti-BCR-ABLagentsImatinib,dasatinib,nilotinibBRAFV600EMetastaticmelanomaVemurafenibBRCA1/2MetastaticovariancancerandbreastcancerwithBRCA1/2mutationsOlaparib,veliparib,iniparibKITKit(CD117)-positivemalignantGISTImatinibEGFRLocallyadvanced,unresectable,ormetastaticNSCLCErlotinib,gefitinibEGFRT790MResistancetoEGFRtyrosinekinaseinhibitorsinadvancedNSCLCErlotinib,gefitinibEML4-ALKALKkinaseinhibitorformetastaticNSCLCwiththisfusiongeneCrizotinibHER2amplificationHER2-positivebreastcancerormetastaticgastricorgastroesophagealjunctionadenocarcinomaTrastuzumabKRASResistancetoEGFRantibodiesinmetastaticcolorectalcancerCetuximab,panitumumabPML/RARAcutepromyelocyticleukemiaATRA,arsenictrioxideTPMTDeficiencyisassociatedwithincreasedriskofmyelotoxicityMercaptopurine,zathioprineUGT1A1HomozygosityforUGT1A1∗28isassociatedwithriskoftoxicityIrinotecanFDA与肿瘤药物相关的分子标签来源于美国FDA网站肿瘤相关药物基因检测疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义非小细胞肺癌吉非替尼（易瑞沙）埃罗替尼（特罗凯）EGFR基因突变18、19、20、21外显子1、野生型疗效差2、突变型疗效显著增加3、Exon20中790密码子发生突变，可能出现继发性耐药KRAS基因突变12、13、61密码子1、野生型疗效较好2、突变型疗效显著降低结肠直肠癌西妥昔单抗（爱必妥）帕尼单抗（维克替尼）KRAS基因突变12、13、61密码子1、野生型疗效较好2、突变型疗效显著降低BRAF基因突变466、600、616密码子1、野生型疗效较好2、突变型疗效显著降低PIK3CA基因突变19、20外显子1、野生型疗效较好2、突变型疗效显著降低慢性髓性白血病伊马替尼（格列卫）CKIT基因突变9、11、13、17外显子1、野生型疗效差2、突变型疗效显著增加3、Exon11突变有效率最高PDGFRA基因突变12、18外显子1、野生型疗效差2、突变型疗效显著增加3、Exon18中D842V突变可能出现原发性耐药疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义肾细胞癌索拉菲尼舒尼替尼PDGFRmRNA表达PDGFR高表达患者能明显提高生存率VEGFR1/2mRNA表达VEGFR1/2高表达患者能明显提高生存率结直肠癌贝伐单抗VEGFmRNA表达VEGF高表达患者能明显提高生存率VEGFR1/2mRNA表达VEGFR1/2高表达患者能明显提高生存率乳腺癌曲妥珠单抗（赫赛汀）拉帕替尼HER2基因扩增Her2HER2基因高表达疗效好，低表达疗效差PI3KCA基因突变9、20外显子PIK3CA基因野生型患者疗效较好；PIK3CA基因突变性患者，疗效显著降低非小细胞肺癌克唑替尼EML4-ALK融合基因EML4-ALKALK基因表达患者疗效较好慢性粒细胞白血病格列卫ABL突变315密码子慢性粒细胞白血病患者中，ABL基因野生型患者疗效较好；T315I突变型患者，疗效显著降低疾病药物名称相关靶标基因相关基因位点指导意义非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、食管癌、头颈癌、宫颈癌等铂类药物ERCC1mRNA表达水平ERCC1ERCC1高表达型患者铂类药物化疗疗效差BRCA1mRNA表达水平BRCA1BRCA1高表达型患者铂类药物化疗疗效差卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈癌、食管癌、复发非何金氏淋巴瘤等长春花碱紫杉醇TUBB3mRNA表达水平TUBB3TUBB3高表达型患者化疗疗效差STMN1mRNA表达水平STMN1STMN1高表达型患者化疗疗效差小细胞肺癌，恶性淋巴瘤，恶性生殖细胞瘤，白血病等依托泊苷TOP2AmRNA表达水平TOP2ATOP2A高表达型患者化疗疗效较好，低表达有较强的耐药性大肠癌伊立替康UGT1A1*6多态性221GAAA型比GA型、GG型副作用增强UGT1A1*28多态性TA67TA7型比TA6型副作用强胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌