60高同型半胱氨酸血症的药物治疗

高同型半胱氨酸血症的药物治疗卫红涛2016.9同型半胱氨酸•同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是人体内的含硫氨基酸（1932），为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的中间产物•体内同型半胱氨酸的唯一来源是进食中含有蛋氨酸的食物，动物蛋白中蛋氨酸（也叫甲硫氨酸）的含量比植物蛋白中高2-3倍。作用•一、生理量的同型半胱氨酸与NO反应有助于扩张血管，防止血小板和白细胞互相粘聚。•二、同型半胱氨酸与其他氨基酸的形成有关，这些氨基酸形成激素、代谢相关的酶，而且同型半胱氨酸还参与形成了我们的遗传物质。•三、体内同型半胱氨酸的水平还受很多因素影响，有饮食、营养状况、遗传因素、药物和疾病等因素的影响。Hcy的决定性因素和干扰因素HCY遗传因素C667TT点突变（亚甲基四氢叶酸还原酶）CBS基因多态性（胱硫醚合成酶）MS基因多态性（蛋氨酸合成酶）80%的同型半胱氨酸以二硫键和蛋白质结合。未结合的同型半胱氨酸大部分以胱氨酸或半胱氨酸--同型半胱氨酸形式存在,仅一小部分呈游离状态。不论是结合形式还是游离形式的同型半胱氨酸统称为总同型半胱氨酸男性女性MAT=蛋氨酸腺苷转移酶SAHase=S-腺苷同型半胱氨酸水解酶SAM=S-腺苷蛋氨酸SAH=S-腺苷同型半胱氨酸CBS=胱硫醚－β－合成酶MS=蛋氨酸合成酶MTHFR=5,10-甲基四氢叶酸还原酶THF=四氢叶酸MethyleneTHF=5,10-亚甲基四氢叶酸MethyTHF=甲基四氢叶酸体内代谢Hcy有3种代谢途径•一、由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化，Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸；•二、Hcy亦可被甜菜碱Hcy甲基转移酶再甲基化成为蛋氨酸，甜菜碱作为甲基供体•三、Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸，维生素B12是该酶的辅酶，5-甲基四氢叶酸作为底物。•MTHFR还原5,10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存在形式营养因素•VitB6、VitB12、叶酸是Hcy代谢辅酶，它们的水平与Hcy水平呈负相关，摄入不足时，上述三个酶活性下降，则Hcy升高•饮酒：长期饮酒可引起肝细胞蛋氨酸合成酶活性下降，从而造成Hcy升高•饮食中蛋氨酸含量过高：有报道认为高动物蛋白、低植物蛋白饮食也可能是Hcy血症的危险因素之一继发高Hcy血症因素•VitB6、VitB12、叶酸摄入不足如营养不良、酗酒、素食、妊娠、代谢缺陷一、营养因素•某些系统性疾病如肾衰、甲减、肿瘤、器官移植二、某些疾病•如卡马西平、苯妥英钠等抗癫痫药物，还有左旋多巴、消胆胺、降胆宁、氨甲喋呤、茶碱、异烟肼三、药物作用•吸烟、长期喝咖啡、严格素食、口服避孕药等四、其他因素高Hcy血症的危害•导致血压增高•导致心血管疾病的风险增高•导致脑卒中发病风险升高•导致骨质疏松•导致不孕不育及妊娠并发症•导致糖尿病风险增高•导致痴呆Hcy导致高血压•Hcy和高血压：高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶，产生血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素1型受体，从而导致血压的升高及血管增生等一系列病理过程Hcy导致心脑血管病的机制•主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等。•产生超氧化物及过氧化物损伤血管内皮细胞,改变凝血因子功能,增加血栓形成倾向,使小动脉血管易于栓塞•促进血管平滑肌细胞增殖参与粥样硬化形成•促使血小板聚集,并可与载脂蛋白B形成致密的复合物易于被血管壁巨噬细胞吞噬,引起血管壁脂肪堆积•干扰谷胱甘肽（与NO保护血管）的合成•影响体内许多的甲基化过程,如核酸(DNA、RNA),蛋白质,髓磷脂,多糖,胆碱和儿茶酚胺类的甲基化Hcy导致心脑血管病的机制Hcy分级•轻度：Hcy水平15-30umol/L•中度：Hcy水平31-100umol/L•重度：Hcy水平100umol/L食补注意事项•应均衡饮食，适量减少肉类，海产品等富含蛋氨酸的食物。•需戒烟，限酒，少吃盐和少喝咖啡等•天然叶酸的类型•中、重度高Hcy血症患者，除应调整饮食外，还应服用叶酸，维生素B12，维生素B6等药物治疗。Hcy的药物治疗•B族维生素•叶酸+维生素B12+维生素B6•叶酸+维生素B12+维生素B6+维生素B2+甜菜碱（Betaine）叶酸•Folate：天然：还原型：多谷氨酸叶酸55%•Folicacid合成：氧化型：单谷氨酸叶酸100%•肝脏储存3-16mg，人体总量10-100mg，循环半衰期100-200天（100ug/d胆汁排泄后可重吸收）•成人每日丢失量1ug/kg•吸收后经二氢叶酸还原酶---四氢叶酸----5-甲基四氢叶酸+5,10-甲基四氢叶酸---提供一碳单位NNNNOHNH2CH2NHNHOCHCH2CH2COOHCOOHNNNNOHNH2CH2NHRNNNNOHNH2CH2NHRC101234567101234567101234567叶酸7,8-二氢叶酸5，6,7,8-四氢叶酸H++NADPHNADP+二氢叶酸还原酶，维生素C二氢叶酸还原酶，维生素CH++NADPHNADP+四氢叶酸辅酶形式叶酸作用•参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成---DNA和RNA•参与氨基酸之间的转化（Hcy）•参与血红蛋白及重要的甲基化合物合成：肾上腺素，胆碱，肌酸==叶酸缺乏导致高Hcy血症•当血清叶酸低于10nmol/L或红细胞叶酸低于340nmol/LHcy水平升高叶酸过高的毒副作用•大剂量服用时可导致尿液变黄•干扰抗癫痫（惊厥）药物的作用，诱发病人癫痫（惊厥）发作。（在肠道与脑表面互相拮抗）1mg•锌缺乏：长期口服大量叶酸导致锌吸收受影响，可至胎儿儿童发育迟缓•掩盖B12缺乏的早期表现，延误神经系统损害的检查（亚联）•导致自然杀伤性细胞活性降低叶酸剂量•依据Hcy水平依据患者经济能力•0.4mg/d0.8mg/d2.5mg/d5mg/d食物补充名称含量名称含量名称含量猪肝236.4绿豆16.5芹菜41.7猪肾49.6菠菜347.0西红柿132.1瘦猪肉8.3小白菜115.7香菇41.3牛肉3油菜148.7豉豆66羊肉2蒜苗90.7豌豆82.6鸡肝80韭菜61.2桔子52.9鸡肉5茼蒿114.3香蕉29.7鸡蛋75卷心菜39.6苹果6.3鸭蛋24.8生菜49.6菠萝24.8带鱼2洋葱头32.9葡萄9.9草鱼1.5莴笋18.2山楂24.8鲤鱼1.5西葫芦40.7草莓33.3胖头鱼2.3青椒14.6西瓜4黄花鱼4.2红笕菜330.6杏8.2虾26.4竹笋95.8梨8.8海米24.8绿豆芽24.8桃3食物补充名称含量名称含量名称含量鲜牛奶5.5黄瓜12.3蜂蜜52.6奶粉42.7扁豆49.6核桃102.6黄豆381.2辣椒69.4花生104.9青豆28.1茴香120.9大米32.7腐竹147.6小萝卜22.5面粉24.8红小豆23.1菜花29.9玉米粉41.3豆腐66.1土豆15.7小米38.7豆腐干57.9萝卜干33.1CH2OHNOHCH3CH2OHNOHCH3CH2OHCHOCH2NH2NOHCH3CH2OH[O]吡哆醇吡哆醛吡哆胺维生素B6维生素B6•维生素B6-抗皮炎维生素•维持体内钠，钾成份平衡•合成血红蛋白成分•调节体液，是天然的利尿剂•增进神经和骨骼肌肉系统正常功能维生素B6应用问题•缺乏症：贫血、抽筋、头痛、呕吐、暗疮。•维生素B6:人体每日需要量约1.5-2毫克，超过100mg导致心律不齐，伤害肝脏•常见不良反应为：四肢麻木等周围神经病变(剂量多在800mg以上)•严重不良反应如肝脏损害多在超剂量使用时发生。静脉给药(20-400mg)时最常见的不良反应为过敏，严重时可导致过敏性休克•文献报道提及的维生素B6不良反应有四肢麻木、嗜睡、疼痛、过敏、过敏性休克、步态不稳、肝脏损害、头晕、神经兴奋、肌张力减退、光敏性药疹、乱语、腹泻和恶心，其中报道最多的为四肢麻木且96%的患者为口服使用生化功能VitB6在肝内生成磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，这是VitB6在体内的活性形式。•磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺是氨基酸代谢中的转氨酶和脱羧酶的辅酶。•磷酸吡哆醛是血红素合成过程中一种限速酶δ-氨基γ-酮戊酸（ALA）合成酶的辅酶。所以VitB6缺乏常导致低色素小细胞性贫血。•在治疗VitB1、B2和PP缺乏病时，同时给与VitB6常可增进疗效脱羧酶谷氨酸γ-氨基丁酸(GABA)磷酸吡哆醛是脱羧酶的辅酶中枢神经抑制VitB12•抗恶性贫血维生素•活性形式--甲钴胺素和5’-脱氧腺苷钴胺素•合成血红蛋白的原料•神经细胞髓鞘的必须成分•减除过敏性症状•增进记忆力及身体的平衡力•维生素B12:人体每天约需12μg（0.9ug2.4ug）NNNNNH2OHHHH-CH2OHOHONH2CNH2OCNH2OCCH2ONNNNCoHCH2CH2ONH2CH3CH3HH2N-C-CH2-CH2CH3CH3HCH2CH2NH2CH3CH2HHCH2CH3CH3CH2ONHCH2CHCH3OPNNOOOHCH3CH3ROCCCHCH2OHHHOHHCH3CH2Co3+OC氰钴胺素羟钴胺素甲钴胺素5'-脱氧腺苷钴胺素R=-CNR=-OHR=-CH3R=：：：：甲基丙氨酸血症高同型半胱氨酸血症甲基丙氨酸血症钴胺素从三价钴变成二价钴里起着最决定性作用的是cblc，也就是MMACHC基因编码的蛋白，是我们国人最常见的基因缺陷来源及吸收•瘦肉类中含量高，其中肝有大量储存，乳类中有少量存在，但植物性食物中含量极少•VitB12的吸收必须依赖胃幽门部粘膜分泌的一种糖蛋白(称内源因子)。透过肠壁B12+糖蛋白质被吸收内源因子生化功能与缺乏•B12在细胞内转化为腺苷钴胺和甲钴胺两种形式。•腺苷钴胺素是甲基丙二酰酶A的辅酶，参与甲基丙二酸辅酶A向琥珀酰辅酶A的转化维生素B12缺乏时，血液中甲基丙二酸(MMA)浓度升高•甲钴胺是甲硫氨酸合成酶的辅酶，参与甲硫氨酸-同型半胱氨酸代谢•在甲硫氨酸循环中，同型半胱氨酸转变为甲硫氨酸的反应，需要以B12作为辅酶的N5-甲基四氢叶酸转甲基酶的催化。若体内维生素B12缺乏，甲硫氨酸循环将不能正常进行致使S-腺苷甲硫氨酸(SAM)减少•1：机体处于“低甲基化”状态干扰神经递质、蛋白质的合成。•2：造成高同型半胱氨酸血症的原因之一•3：影响四氢叶酸的再生剂量选择•人体储存2-5mg，丢失约0.1%-0.2%/d发生明显的缺乏需要3-6年•服用抗癫痫药物、二甲双胍、组胺H2受体抑制剂和质子泵抑制剂、遗传性钴胺传递蛋白Ⅱ缺乏、热带口炎性腹泻、幽门螺杆菌感染、寄生虫感染等，也可导致维生素B12的缺乏•常用剂量500ugQD•长期服用的问题？B族维生素联合应用降Hcy•Hcy降低对脑血管病的意义？•叶酸+维生素B12+维生素B6的组合是否对所有人都合适？•叶酸+维生素B12+维生素B6的组合应该服用多久？•Hcy应该多久复查？Hcy与卒中Hcy与卒中