常见抗菌药物的药理学特点及注意事项

L/O/G/O常见抗菌药物的药理作用特点及注意事项西安市中心医院药剂科聂晓静基本概念抗菌药能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感染的药物。抗菌谱抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌活性药物抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药仅能抑制细菌的生长和繁殖而不能将其杀灭的药物。最低抑菌浓度（MIC）药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度。杀菌药不仅抑制细菌的生长，并能将其杀灭的药物。最低杀菌浓度（MBC）药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。抗菌药物的分类化学结构分类：β-内酰胺类、氨基糖苷类，大环内酯类和喹诺酮类等。按抗菌谱分类：广谱抗菌药，窄谱抗菌药。杀菌剂β-内酰胺类（繁殖期杀菌剂）氨基糖苷类（静止期杀菌剂）磷霉素（快速杀菌剂）糖肽类（快速杀菌剂）利福霉素类（杀菌剂）氟喹诺酮类（快速杀菌剂）抑菌剂大环内酯类（快速抑菌剂）四环素类（快速抑菌剂）氯霉素类或酰胺醇类（快速抑菌剂）林可霉素类（快速抑菌剂）磺胺类（慢速抑菌剂）按药效学作用方式分类：时间依赖性抗菌药、浓度依赖性抗菌药抗菌活性分类：抑菌药，杀菌药。时间依赖性药物与浓度依赖性药物浓度依赖性药物妥布霉素与环丙沙星随着给药浓度高，杀菌曲线越来越陡，说明杀菌越来越快，它们的杀菌作用和血药浓度有关，叫浓度依赖性的抗菌药物。时间依赖性药物替卡西林，随着浓度增加抗菌的效果越强，但是从浅蓝色到深蓝色到粉红这条线基本上是重叠的，也就是说到这个时候再增加浓度是没有效的。这类抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间。浓度依赖性药物作用特点氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑持续后效应投药目标为达到最大药物接触，药物浓度越高，杀菌率及杀菌范围也越大在此类药物的药代动力学中，24小时AUC（浓度时间曲线下面积)/MIC，Cmax/MIC是疗效相关的主要参数时间依赖性药物与浓度依赖性药物浓度依赖性药物妥布霉素与环丙沙星随着给药浓度高，杀菌曲线越来越陡，说明杀菌越来越快，它们的杀菌作用和血药浓度有关，叫浓度依赖性的抗菌药物。时间依赖性药物替卡西林，随着浓度增加抗菌的效果越强，但是从浅蓝色到深蓝色到粉红这条线基本上是重叠的，也就是说到这个时候再增加浓度是没有效的。这类抗菌药物的抗菌作用主要取决于血药浓度高于MIC的时间。时间依赖性药物作用特点β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳青酶烯类)，克林霉素和大环内酯类、四环、链、万古持续后效应-无或轻、中度在药物浓度达到MIC的4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间，不提倡增加给药剂量和给药频次，推荐持续的或延长时间的静脉滴注血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数抗菌药物的作用机制到目前为止，临床使用的抗菌药物有20多个类别，其作用机制可归纳为以下几种：破坏细菌细胞壁青霉素、头孢菌素、万古霉素、磷霉素干扰细菌蛋白质合成氯霉素、红霉素、四环素、大环内酯类和氨基糖苷类抑制细菌DNA合成利福平、喹诺酮类干扰叶酸合成途径磺胺、TMP影响胞浆膜的通透性多粘菌素、制霉素、两性霉素－内酰胺类作用机制：作用于青霉素结合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs），表现为抑制转肽酶的转肽作用，阻碍了交叉联接，从而导致细菌细胞壁缺损，使菌体失去渗透屏障，膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。G+菌细胞壁粘肽含量高繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽哺乳动物的细胞没有细胞壁青霉素类作用特点属繁殖期杀菌剂，显效强而快水溶性好，组织分布广，在大多数组织器官和体液中可达有效浓度毒性低对敏感菌疗效肯定，但抗菌谱窄G+球菌、G+杆菌、G-球菌、螺旋体价廉、药源充足青霉素类不良反应过敏反应：过敏性休克最为严重局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结；青霉素脑病：大剂量静脉注射可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。赫氏反应青霉素类注意事项青霉素类属繁殖期杀菌剂、时间依赖性抗生素，每日剂量以分次给药为宜；大剂量静脉给药时，速度不宜过快，以免使药物在脑脊液中浓度过高而引起“青霉素脑病”；一般避免与大环内酯类、四环素类和氯霉素等快速抑菌剂同时使用，以防产生拮抗，必须联用时应交叉给药。头孢菌素类的作用特点•头孢菌素类属繁殖期杀菌剂，常用于严重感染•毒性低微，可安全的用于小儿、老人、孕妇和哺乳期妇女•抗菌谱广，对各专科常见致病菌的覆盖率高•不少品种耐酸，可供口服•对多种－内酰胺酶稳定，耐酶•引起过敏反应特别是过敏休克的发生率明显低于青霉素类头孢菌素作用特点头孢菌素的抗菌谱均比较广，但各代头孢的侧重点不同。根据头孢菌素的抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。特征第一代第二代第三代第四代对G（+）菌活性+++++++++/++对G（-）菌活性+++++++++/++++对绿脓杆菌---/++++++酶稳定性差中强更强肾毒性有小无无头孢菌素类不良反应常见者为过敏反应，偶见过敏性休克静脉给药可发生静脉炎第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性第三、四代头孢菌素偶见二重感染头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少其它β-内酰胺类抗生素头霉素类：头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦碳青霉烯类：亚胺培南、美洛培南单环酰胺类：氨曲南氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢①抗需氧菌作用与头孢菌素类似；②对厌氧菌作用强；③适用于需氧、厌氧的混合感染，如盆腔、腹腔、妇科感染。①抗菌谱最广，抗菌作用最强；②对嗜麦芽窄食单胞菌及洋葱假单胞菌（伯克霍尔德）作用差。对G-菌包括绿脓有强效，对G+菌、厌氧菌无效。氨基糖苷类氨基糖苷类（aminoglycosides）天然来源链霉素（streptomycin）、庆大霉素（gentamicin）妥布霉素(tobramycin)、卡那霉素(kanamycin)半合成品阿米卡星(amikacin)、奈替米星(netilmicin)作用机制：影响蛋白质合成的全过程氨基糖苷类作用特点属静止期杀菌药，杀菌完全抗菌谱广，对包括铜绿假单胞菌在内的各种革兰氏阴性杆菌和包括耐甲氧西林葡萄球菌在内的革兰氏阳性菌均有良好的抗菌活性，属浓度依赖性抗生素，具抗生素后效应，故一般稳定不需做皮试，使用方便相对于头孢菌素，价格较低但对革兰氏阴性杆菌的作用更为突出给药一次每日只需氨基糖苷类不良反应耳毒性•前庭功能损害、耳蜗神经损害•链霉素以前庭功能损害为主；卡那霉素、阿米卡星主要为耳蜗神经损害；庆大霉素、妥布霉素二方面均有损坏。肾毒性•蛋白尿、管形尿、血尿，严重时无尿、氮质血症和肾衰•卡那霉素＞庆大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞链霉素神经肌肉阻断作用•与用药剂量和途径有关，大剂量腹膜内或静滴速度过快多见•链霉素＞卡那霉素＞奈替米星＞阿米卡星＞庆大霉素＞妥布霉素。过敏反应氨基糖苷类注意事项这是一类毒性较强的药物，不能作为轻、中度感染和门诊一线用药推荐Cmax/MIC为10-12，超过此峰浓度值不会提高疗效与每日多次给药相比，长间歇给药可以缩短疗程，获得更大的Cmax，增强抗菌活性，降低耳毒性和肾脏毒性，减少耐药菌株的产生疗程不宜超过2周，有条件的应检测血药浓度尽量避免与加重毒性的药物联用，如利尿剂、红霉素、肌松药、碱性药物等新生儿和婴幼儿慎用，因为药物在内耳停留时间较长大环内酯类按化学结构分为：14元大环内酯类红霉素、罗红霉素15元大环内酯类阿奇霉素16元大环内酯类麦迪霉素，交沙霉素，螺旋霉素，罗他霉素作用机制：不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质合成。大环内酯类作用特点•为快速抑菌药，抗菌谱较窄，对G+菌和部分G-菌有抗菌作用，对产生‐内酰胺酶的葡萄球菌和耐药金葡菌有一定的抗菌活•主要使用在β-内酰胺抗生素无效的非典型病原体：支原体，衣原体，军团菌，弯曲菌、某些厌氧菌、奴卡菌、分枝杆菌和弓形体等•不易进入血脑屏障•主要经胆汁排泄进入肠循•毒性低，主要不良反应为胃肠道反应和肝功能损害•碱性环境中抗菌活性强，故尿路感染时要碱化尿液•口服给药时不耐酸，常采用肠溶片或酯化衍生物大环内酯类注意事项酯化物具肝毒性，红霉素口服后胃肠道反应多见妊娠期、肝功能损害者避免用大环内酯类抗生素属于时间依赖性抗菌药物，有较长的PAE。某些大环内酯类药物T1/2较长，可考虑特殊的给药方案。如阿齐霉素血浆T1/2为24h，组织T1/2可达72h,连续三日给药，停药七天，仍可使组织中保持有效浓度。喹诺酮类作用特点喹诺酮类药物是一种广谱、高效、低毒的人工合成抗菌药物。该类抗菌药通过抑制DNA螺旋酶，使蛋白质和mRNA合成失去控制，从而达到抗菌作用。第一代：萘丁酸、吡哌酸因副作用大已基本淘汰。第二代：诺氟、氧氟、环丙，左旋氧氟沙星主要用于肠道感染。第三代：司巴、托氟、加替、格帕沙星对肺炎球菌等G+菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星对G+菌和厌氧菌具强大的抗菌活性。喹诺酮类作用特点抗菌谱广，尤其对包括绿脓杆菌在内的G-杆菌有强大的杀菌作用，对金葡菌及产酶金葡菌也有良好抗菌作用；某些品种对结核杆菌，支原体，衣原体及厌氧菌也有作用；细菌对本类药与其他抗菌药物间无交叉耐药性；体内分布广，组织体液浓度高；消除半衰期长，血浆蛋白结合率低（14%～30%），多数经尿排泄，尿中浓度高；适用于敏感菌所致的尿路感染、呼吸道感染、前列腺炎，淋病及G-杆菌所致各种感染，骨、关节、皮肤软组织感染。•引起中枢神经系统的兴奋性增加,不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。•引起软骨组织损害，不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全的小儿。•光毒性•心脏的损害,引起心电图QT间期延长•肝毒性•溶血反应•避免与制酸剂以及含有钙和铝等金属离子的药物合用•与氨基糖苷类合用可致肾衰竭喹诺酮类药物注意事项-曲伐沙星-格帕沙星氢氧化铝、乳酸钙等能减少喹诺酮类药物的吸收L/O/G/O!