儿童用药误区分析

2013年度执业药师继续教育课程儿童权利公约（ConventionontheRightsoftheChild）由1989年11月20日第44届联合国大会第25号决议通过，1990年9月2日生效。该公约将儿童定义为18岁以下的任何人。医学界通常以0～14岁的儿童作为儿科的研究对象，部分医疗机构将儿科患者定义拓展到18岁以内。儿童用药品种相较于成人略显单一，然而其用药难度却不逊于成人，主要原因包括以下三个方面。其一，儿童方面问题。儿童处于快速生长发育周期，新陈代谢旺盛，具有独特的生理特点和生化功能，且各系统和脏器发育不成熟、不完善，不同年龄段儿童对药物的耐受性、反应性差异较大。其二，药物方面问题。大多数药物上市前缺乏儿童临床研究证据，而单纯以体重和年龄将成人药物临床试验结果折算成儿童剂量使用，可能导致无法预知的药物不良反应。其三，使用方面问题。儿童药物使用尚缺乏完整的安全标准、规范的用药指南，以及清晰的合理用药评价概念及后效评价标准和方法。卫生部《2011年中国卫生统计年鉴》数据显示，2010年我国5岁以下儿童死亡率16.4‰，为达到“健康中国2020”人均期望寿命，为兑现我国对联合国千年宣言“降低儿童死亡率”的庄严承诺，关注并促进儿童合理用药是医学界每一位儿科临床医师、药师、护士、技师义不容辞的责任。下面，阐述儿童合理用药的相关问题。第一节儿童合理用药概述1985年，世界卫生组织将合理用药（rationaluseofdrugs，RUD）定义为“患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所付药费对患者和社会均有所值”。据2005年全国第三次死因回顾抽样调查结果显示，我国婴儿死因中，呼吸道感染占14.6％，传染病占4.5％，消化道感染占2.5％。同时，鉴于儿童期生理特点，感染性疾病为儿童主要病种，故目前儿童最常用的治疗药物主要包括抗感染药、呼吸系统疾病用药、消化系统疾病用药、维生素等营养药、解热镇痛药和神经系统用药。因此，在本章节我们主要以抗菌药物为例对儿童合理用药问题进行概述。一、抗菌药物合理应用基本原则抗菌药物系指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用（个别也可局部应用）的各种抗生素及磺胺类、喹诺酮类等化学合成药物。抗菌药物的应用涉及儿科临床各科。正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低药物不良反应发生率、减少或减缓细菌耐药性的关键。抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下三个基本原则：①有无指征应用抗菌药物；②选用的品种及给药方案是否正确、合理；③选用的品种及制定的给药方案是否对儿童生长发育可能产生重大影响或严重危害。二、抗菌药物合理应用基础1．儿童生理特点与药代动力学药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。药代动力学及儿童生理特点影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程，掌握两者之间的关联将有助于合理应用抗菌药物。（1）吸收新生儿除口服、注射、吸入、外敷等吸收途径外，尚存在哺乳输入、脐带血管注射等途径。在药物的吸收过程中会受到许多因素的影响，可以简单把这些因素归结为以下两大类：药物因素和机体因素。就机体因素而言，新生儿心率偏快，心搏出量多于成人，血流量快于成人，但骨骼肌肌肉少、血流量少、收缩力低下，药物经肌肉吸收缓慢且不可靠，胃生理容量小，胃肠道发育尚不完善，胃排空和肠蠕动不同于成人，药物吸收缓慢、时间延长，且胃酸分泌水平低，胃液pH值异于成人，导致对于酸性药物生物利用度下降，碱性药物或酸不稳定药物生物利用度升高。婴幼儿体表面积相对较大，皮肤角化层薄，药物经皮肤吸收较好，尽管胃排空时间较新生儿缩短，在十二指肠吸收的药物吸收时间快于新生儿，但吞咽能力较差，胃内酸度依旧低于成人，胃容量仍小于成人，故用药后易发生消化功能紊乱。（2）分布药物吸收后，通过各种生理屏障到达体内各处，药物经血液转运到组织器官的过程称为分布。分布容积表示体内药物分布情况，其大小取决于脂溶性、组织分配系数及药物与生物物质的结合率等因素。新生儿腹膜通透性高，血脑屏障不完善，药物容易进入中枢系统，且在脑组织和脑脊液中分布较成人多；体内液体总液量较多，约为体重的80％，细胞外液量占体重的45％，与细胞内液量比值较高，导致水溶性药物的分布容积增大；脂肪含量低，脂肪比例小，脂溶性药物游离度高；蛋白合成少、亲和力低、胆红素竞争结合，多种药物蛋白结合率下降。婴幼儿体表面积和体重的比例较年长儿高，水溶性药物分布容积随年龄的增加而逐渐降低，脂溶性药物分布容积较新生儿期大。体液调节功能较差，细胞外液比重大，其水和电解质代谢易受疾病及外界影响，更应注意脱水时药物分布及血药浓度。（3）转化药物的生物转化是指其在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化，这些酶称为药物代谢酶，简称药酶。新生儿肝重量占体重比例较大，约为3.6％，但药物代谢酶系统尚不成熟与完善，某些酶在早期分泌不稳定或完全缺如，即儿童年龄越小，药酶越不成熟、活力越低，故而主要由药酶代谢的药物治疗窗变得狭窄、代谢不够完全，半衰期也随之明显延长。此外，新生儿胆汁不易排出，经胆汁排泄的药物容易蓄积。婴幼儿肝脏重量相对成人仍较重，且药酶基本趋于成熟，因此肝脏代谢速率快于新生儿，亦高于成人，使得许多经肝代谢的药物半衰期短于成人。（4）排泄排泄是药物从体内消除的另一种重要的方式。药物进入体内后可以原形或其代谢产物的方式经排泄器官排出体外。其主要的排泄途径为尿液、胆汁和粪便，有些药物还可以通过呼吸道、唾液、乳汁、汗液排泄。肾脏是药物的主要排泄器官。药物经肾脏排泄主要取决于3个方面，即肾小球滤过、肾小管分泌和肾小管重吸收。新生儿肾脏重量约占体重的1/125，肾小球数目与成人相等，但肾小球直径约为成人的一半，肾小管发育差，长度仅为成人的1/10，毛细血管小且分支少。因此肾小球滤过率低，肾有效血流量少，肾小管排泄能力差，肾清除率低下，经肾排泄的原型药物清除减慢，半衰期延长。婴幼儿的肾小球滤过率和肾血流量迅速增进，但肾血流量仍低于成人，故此主要经肾排泄的药物用于儿童需注意减量，而有肾毒性的药物需慎用。2．儿童生理特点与临床药效学临床使用的药物对机体所产生的作用，属于临床药效学范畴。其研究目的在于为临床筛选疗效高、毒性小的药物，避免毒副作用，达到安全、合理用药的目的。临床药效学及儿童生理特点对研究药物的不良反应，包括副作用、毒性反应、过敏反应、继发反应等意义重大。（1）中枢神经系统中枢神经系统是神经系统的主要部分。其位置常在人体的中轴，由明显的脑神经节、神经索或脑和脊髓以及它们之间的连接成分组成。其间，血脑屏障是介于血液和脑组织之间的对物质通过有选择性阻碍作用的动态界面，是血-脑、血-脑脊液、脑脊液-脑三种屏障的总称，能有效地阻止某些物质由血液进入脑组织。儿童期血脑屏障发育尚未完善，通透性较强，不仅血清未结合胆红素、各种病原微生物等有害物质容易透过血脑屏障，有些药物也极易透过血脑屏障，如果选择正确、使用得当，是罹患颅内感染的患儿良好的治疗措施，选择谬误、使用不当，则可以导致神经系统不良反应，乃至造成颅脑神经损伤，如氨基糖苷类抗菌药物，对第八对脑神经即有损害作用。（2）内分泌系统内分泌系统是由内分泌腺和分布于其他器官的内分泌细胞组成的重要调节系统，内分泌细胞分泌激素，每种激素作用于一定器官或器官内的某类细胞，与相应的受体相结合，影响代谢过程而发挥其广泛的全身性作用。任何一种内分泌细胞的功能失常所致的一种激素分泌过多或缺乏，均可引起相应的病理生理变化。儿童期的内分泌系统不够稳定，许多药物均可对甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、松果体、胰岛、胸腺和性腺等内分泌腺造成干扰，从而影响糖、蛋白质、脂肪和钙磷代谢，导致身材矮小、体重异常、生长发育迟缓或过快，乃至引发性早熟、免疫功能低下、水盐代谢失衡等问题，如磺胺类抗菌药物具有抗菌谱广、性质稳定等优点，但可以在人体的内分泌系统形成结晶。（3）造血系统造血系统是指机体内制造血液的整个系统，由造血器官和造血细胞组成。主要包括卵黄囊、肝脏、脾、肾、胸腺、淋巴结和骨髓。正常人体血细胞是在骨髓及淋巴组织内生成。造血细胞均发生于胚胎的中胚层，随胚胎发育过程，造血中心转移。刚出生时全身骨髓普遍造血，5岁以后由四肢远侧呈向心性退缩。儿童期造血系统较为活跃，但容易受到外界因素影响。血细胞生成除需要造血干细胞外，尚需有正常造血微环境及正、负造血调控因子的存在。部分药物可以造成贫血、红细胞增多、粒细胞减少、过敏性紫癜、再生障碍性贫血等症，如抗菌药物氯霉素对所属革兰阴性菌作用均强于革兰阳性菌，但能抑制细胞生成，引起粒细胞和血小板的减少，以及“灰婴综合征”。（4）运动系统运动系统由骨、骨连接和骨骼肌三种器官组成。骨以不同形式连接在一起，构成骨骼，形成了人体的基本形态，并为肌肉提供附着。在神经支配下，肌肉收缩，牵拉其所附着的骨，以可动的骨连接为枢纽，产生杠杆运动。运动系统主要的功能是运动，第二个功能是支持，第三个功能是保护。儿童期运动系统发育较为稚嫩，存在骨化中心，骨骼肌相对柔弱，韧带松弛。长骨的骨干与骨骺之间夹有一层软骨，称骺软骨。骺软骨能不断增生，又不断骨化，使骨的长度增长。某些药物可以在引起关节痛及肿胀，影响骨骼发育，造成骨质损害，如喹诺酮类抗菌药物能以细菌脱氧核糖核酸（DNA）为靶，抑制DNA旋转酶，阻断DNA复制发挥抗菌作用，但可导致软骨损害，引发关节疼痛。三、抗菌药物合理应用指导要做到抗菌药物合理应用，就要梳理好抗菌药物临床使用的各个环节，抗菌药物的选择可细分为抗菌药物品种、剂量、途径、疗程的选择，抗菌药物的使用又包括分级、预防、更换、联合使用等方面。1．抗菌药物选择根据病史、症状、体征及实验室病原学检查结果，初步诊断为感染性疾病的患儿，应选择使用抗菌药物治疗。对缺乏感染证据，感染诊断不能成立的患儿及病毒性感染的患儿，均无指征应用抗菌药物。（1）抗菌药物品种品规选择抗菌药物品种的选用，应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验的结果而定。因此，应尽早查清感染病原，根据病原菌种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物。对于急需治疗而尚未获得病原菌及药敏试验结果的患儿，应综合考虑感染部位、患病年龄、临床症状、发病季节、原发病灶、基础疾病、实验室检查、影像学资料、细菌耐药流行病学因素选用抗菌药物。（2）抗菌药物应用剂量选择儿童用药剂量需结合儿童各年龄阶段的生理特点、病情轻重程度、感染部位、药物理化性质、生物利用度等多个方面综合予以考虑，并按抗菌药物儿童治疗剂量范围给药，而不能简单参照说明书给药。常用的儿童用药剂量确定方法包括年龄折算、体重计算、体表面积计算法等，相对而言，按体表面积计算较为科学，儿童的个体差异较大，但应注意计算的用药剂量不得超过成人剂量或儿童剂量极限。（3）抗菌药物给药途径选择常用给药途径包括口服给药，注射给药（肌肉注射、静脉滴注、静脉推注、皮下注射），经皮肤黏膜给药，吸入或雾化给药。应根据药物特点、用药目的、患儿病情轻重、年龄、身体健康状况加以选择。轻症感染，并可接受口服给药的患儿，应选用口服吸收完全的抗菌药物。重症感染、全身性感染患儿初始治疗应予静脉给药。新生儿口服抗菌药物吸收差异较大，肌注吸收不规则且注射部位易感染。（4）抗菌药物临床疗程选择抗菌药物的疗程要因病而异，一般性感染，抗菌药物宜应用至患儿全身或局部症状消退、阳性体征转阴、主要化验指标趋于正常、体温恢复正常72～96小时。某些特殊感染性疾病，如败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、骨髓炎、深部真菌病、结核病等则需要较长时间疗程才能保证彻底治愈，以减少并发症的出现及防止复发。2．抗菌药物使用抗菌药物在具体使用过程中，要在分级管理的前提下，综合考虑药物特点、临床疗效、细菌耐药、不良反应以及当地社会经济状况、药品价格等因素，予以合理应用，并根据疗效及时加以调整。