免疫抑制药物的作用和机制及临床应用

免疫抑制药物的作用和机制及临床应用洪敏南京中医药大学第一节免疫应答和免疫病理反应一、免疫应答可分三期：①感应期②增殖分化期③效应期免疫反应的基本过程和药物作用环节二、免疫病理反应正常的免疫应答反应在抗感染、抗肿瘤及抗器官移植排斥方面具有重要意义。但当机体免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等，表现为机体的免疫功能低下或免疫功能过度增强，严重时可导致机体死亡。80.28%19.72%免疫抑制剂其他免疫系统药物第二节免疫抑制剂中国医院用药评价与分析,2009;9(10):726-729生物特性分类Immunophilin（CsA、FK506）非选择性（AZa、CTX)选择性（雷氟米特）抑制细胞分裂核酸代谢自然物质（皮质激素、雷公藤）非生物类抗体类融合蛋白细胞因子及受体（INF-γ，TGF-β）生物类免疫抑制剂免疫抑制剂的分类作用机制分类•细胞因子合成抑制剂：FK506、CsA•细胞因子作用抑制剂:雷布霉素、来氟米特•DNA、RNA合成抑制剂：CTX、AZa•细胞成熟抑制剂•非特异性抑制细胞生长诱导剂按代分类•1代：非特异性：皮质激素、CTX、Aza•2代：选择性：阻断IL-2，选择作用淋巴细胞：CsA、FK506•3代：作用于抗原呈递分子：MMF•4代：抗体免疫抑制剂的临床应用（一）抗移植排斥器官移植的主要障碍是移植排斥。目前尚无有效的诱导免疫耐受的方法，因此免疫抑制药物的应用是器官移植成功的关键措施之一。（二）变态反应性疾病机体对变应原的免疫应答，可导致变态反应性疾病的发生。抑制免疫应答可以控制变态反应强度，缓解症状。临床上严重的Ⅰ型超敏反应发生时，用激素治疗可取得明显疗效。治疗变态反应一般不使用环磷酰胺，CsA等强力免疫抑制药。（三）自身免疫性疾病一些自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、红斑狼疮以及肾病综合症等用免疫抑制药物治疗能明显改善症状，抑制病程发展，临床使用较多的免疫抑制药主要是激素。近来我国使用雷公藤制剂治疗肾炎、红斑狼疮和类风湿关节炎都取得明显效果。少数报道应用CsA和环磷酰胺治疗自身免疫病也有明显效果。（四）感染性炎症在细菌性炎症过程中，中性粒细胞的浸润及大量炎症介质的释放，会引起组织的严重损伤。免疫抑制药物可抑制炎症反应的强度，减轻反应症状；与有效抗生素配合应用，有利于炎症的控制。临床应用较多的是激素，如强的松等。应用激素控制细菌性炎症应注意与抗菌药物合用，以免感染扩散。烷化剂常用的烷化剂包括氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺等。破坏DNA的结构，从而阻断其复制，导致细胞死亡，因此处于增殖中的细胞对烷化剂比较敏感。T、B细胞被抗原活化后，进入增殖、分化阶段，对烷化剂的作用也较敏感，因此可以达到抑制免疫应答的作用。环磷酰胺（cyclophosphamide,CTX）在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广药理作用(1)抑制T和.B淋巴细胞增殖，在治疗早期首先抑制B淋巴细胞。对B细胞有很强抑制作用，在适当剂量下可以明显抑制抗体的产生。T细胞的不同亚类对环磷酰胺的敏感性不同，Ts细胞较敏感，Th细胞稍差。(2)抑制淋巴母细胞对抗原刺激的反应。(3)降低血清免疫球蛋白水平。减少抗体产生和有丝分裂原介导的免疫球蛋白的产生。(4)降低NK细胞活性，抑制初次和再次体液与细胞免疫反应。(5)不影响已活化的巨噬细胞的细胞毒性。(6)与其他细胞毒药物相比，其免疫抑制作用强而持久，而抗炎作用相对较弱。临床应用防止排斥反应与抑制物抗宿主反应。糖皮质激素不能长期缓解的多种自身免疫性疾病。肿瘤，与其他抗肿瘤药物合用流行性出血热，通过减少抗体产生，阻断免疫复合物引起的病理损伤不良反应•骨髓抑制•胃肠道反应•出血性膀胱炎•脱发•肝功能障碍偶见临床评价烷化剂可与多种药物联合应用,与皮质激素联合应用有较好的疗效,可替代硫唑嘌呤以避免后者对肝脏损伤。鉴于有细胞毒性,对妊娠及哺乳期妇女、近期化疗和放疗患者禁用;对有骨髓抑制、泌尿结石、痛风、感染、肝肾功能不全者慎用和减量。用药期间宜定期监测肝肾功能、血象。抗代谢药用于免疫抑制的抗代谢药主要有嘌呤和嘧啶的类似物，以及叶酸拮抗剂二大类。前者如硫唑嘌呤，主要通过于干扰DNA复制而起作用；后者有氨甲蝶呤等，主要通过干扰蛋白质合成起作用。硫唑嘌呤对淋巴细胞作用有较强的选择性抑制作用，因此在器官移植中应用较多。硫唑嘌呤（azathioprine，Aza）‹硫唑嘌呤主要作用于细胞周期的S期，作为嘌呤类似物，抑制核糖核苷酸的代谢。‹巯基嘌呤需代谢为伪核苷酸-6-硫次黄苷酸才能起效。后者通过抑制嘌呤碱基对的相互转化，即由次黄嘌呤核糖核苷转化为腺嘌呤核糖核苷和鸟嘌呤核糖核苷的过程，阻断腺嘌呤和鸟嘌呤的补充合成途径。淋巴细胞较其他细胞更为依赖此条嘌呤合成途径，因此对硫唑嘌呤较敏感。药理作用免疫抑制方面„体液免疫硫唑嘌呤可抑制抗体产生„细胞免疫硫唑嘌呤对细胞免疫的影响较对体液免疫更强。抑制非T细胞依赖抗原介导的抗体应答，抑制T细胞对抗原的识别。体外能抑制混合淋巴细胞反应。„对巨噬细胞和天然杀伤(NK)细胞的作用硫唑嘌呤减弱巨噬细胞对巨噬细胞移动抑制因子的反应，但对巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞毒作用无明显作用。硫唑嘌呤不降低NK细胞数，但可抑制其活力。不良反应•骨髓抑制•胃肠道反应恶心，呕吐，口腔食道溃疡•皮疹•肝损害临床应用9器官移植9抗风湿，采用小剂量疗法，对类风湿关节炎可给药2年，能明显改善关节炎症状。9系统性红斑狼疮，糖皮质激素控制病情后加用硫唑嘌呤，比单用糖皮质激素效果更好。9对多发性肌炎、皮肌炎、韦格纳肉芽肿等的意义在于减少糖皮质激素的用量和副作用。激素许多激素都可以通过神经-内分泌-免疫网络参与免疫应答的调节。糖皮质激素具有明显的抗炎和免疫抑制作用，对单核-巨噬细胞、中性粒细胞、T、B细胞均有较强的抑制作用，因此在临床广泛应用于抗炎及各型超敏反应性疾病和治疗。在器官移植中，糖皮质激素也是常用的免疫抑制剂。•生理剂量影响正常代谢，维持机体自身稳定；•超生理剂量时，可产生抗炎、免疫抑制等药理作用。糖皮质激素(Glucocorticosteroids，GC)药理作用1.抗炎作用：抗各种原因引起的炎症，增加机体耐受力及降低炎症的血管反应性及细胞反应性.抗炎症各个阶段的反应：早期：红肿热痛晚期：肉芽组织，疤痕……※注意：在减轻症状的同时，也降低了防御功能，也使炎症后期组织的修复功能降低，易使病灶扩散，伤口愈合障碍。2.免疫抑制和抗过敏作用1)巨噬细胞的吞噬和处理↓，淋巴细胞的识别↓、淋巴母细胞的增殖↓；2)加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴球↓；人淋巴细胞移行至组织→血中淋巴球↓；3)治疗量抑制细胞免疫，从而抑制迟发性过敏反应和异体器官移植的排斥反应，也减轻一些自身免疫性疾病的症状；4)大剂量干扰体液免疫，抗体生成减少；5)消除免疫反应所致的炎症反应。6)抗过敏，减少肥大细胞产生组胺、5-羟色胺及其他过敏物质;减轻过敏反应引起的充血、水肿、皮疹平滑肌痉挛及细胞的损害抑制免疫的机理•诱导淋巴细胞DNA降解•影响淋巴细胞的物质代谢•诱导淋巴细胞凋亡CD4+CD8+T、B•抑制转录因子NF-κB活性直接与RelA（NF-κB异源二聚体的p65亚基）相互作用，抑制NF-κB与DNA的结合增加NF-κB抑制蛋白IκBα的转录基因效应非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应–快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）–与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体生化效应–改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离–直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）细胞质受体的受体外成分介导的信号通路HSP90梭形肿胀天鹅颈样畸形尺侧偏斜类风湿性关节炎：机体免疫功能异常→滑膜炎→关节炎系统性红斑狼疮：1.自身免疫性疾病风湿病、红斑狼疮、肾病综合征等，缓解症状免疫抑制方面的临床应用2.过敏性疾病过敏性皮炎、血管神经性水肿、输血反应等，缓解症状一般采用抗组胺药和拟肾上腺素药。对危重病例或其他药物无效时作为辅助治疗。抑制抗原-抗体反应所引起的组织损害和炎症过程3.器官移植排斥反应：预防、治疗与环孢素A等合用不良反应1.长期大量应用引起：(1)类肾上腺皮质功能亢进综合征（柯兴征，cushingsyndrome）脂质代谢，蛋白质代谢和水盐代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹、皮肤变薄，多毛，浮肿、低血钾、高血压。加用抗高血压药、抗糖尿病药、低糖、低盐、高蛋白饮食，KCL(2)诱发或加重感染(3)消化系统：诱发或加重溃疡、穿孔(4)心血管系统并发症：高血压、动脉粥样硬化(5)影响骨代谢,刺激破骨细胞的骨吸收和抑制成骨细胞的骨骼形成,使成骨标记下降、骨钙降低,诱发骨质疏松。长期服用肾上腺皮质激素者宜同时补钙、维生素,以减少骨丢失量,一旦发生骨丢失,惟有抗骨吸收药能明显增加骨密度,减少骨折危险性(6)肌肉萎缩、伤口愈合慢，发育障碍，致畸胎(7)糖尿病减少用量，加用降糖药或胰岛素(8)精神失常2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全长期应用GCs→下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制→ACTH分泌↓→肾上腺皮质功能↓；此时停药：外源性减少、内源性不足→医源性肾上腺皮质功能不全注意：①不要突然停药，②尽量降低每日维持量或采用隔日给药，③停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。(2)反跳现象及停药症状反跳现象：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重。对激素的依赖性及病情尚未控制。停药症状：出现原来没有的症状－肌痛、乏力、发热、情绪低沉等临床评价优势在于其抗炎和免疫抑制作用强大,可迅速缓解或消除症状,另价格便宜,适宜国情。不良反应大真菌代谢产物70年代后期起，陆续发现一些真菌的代谢产物具有选择性较好的强免疫抑制作用，主要有环孢素A和FK-506。它们的临床应用极大推动了器官移植的发展。•环孢素A为从真菌培养液中分离出来的一种亲脂性含11个氨基酸的环状多肽,目前已用人工合成的方法大量生产。•强效免疫抑制剂。•具有免疫抑制活性，对急性炎症反应无作用。环孢素（cyclosporinA，CsA）药理作用选择性抑制T细胞活化，使Th细胞减少并降低Th与Ts的比例抑制效应T细胞介导的细胞免疫反应选择性地抑制IL-2的产生与释放对B细胞作用弱，部分抑制T细胞依赖的B细胞反应对巨噬细胞和NK细胞抑制作用不明显，但可通过IFN-γ的产生而影响活性增加TGF-β的表达作用机制(1)环孢素A与亲环蛋白形成复合物，并结合细胞内钙调神经磷酸酶，干扰丝氨酸/苏氨酸磷酸酶活性，进而影响IL-2的激活和释放。(2)环孢素A可影响巨噬细胞释放IL-1和TNF-α，并抑制树突状细胞的抗原递呈及NK细胞的杀伤活性。(3)环孢素A可抑制血管紧张素II，有促进cAMP生成的作用，进而干扰蛋白激酶A(PKA)及G蛋白介导的细胞内信号传递。(4)环孢素A还可直接抑制G蛋白的作用，从而影响细胞内信号的传递。(5)环孢素A除抑制T细胞激活外，可干扰多种细胞的增殖，包括角质细胞、成骨细胞及鼠伊藤(Ito)细胞。CsA和FK506分别与作用靶细胞内环胞素结合蛋白（cyclophilin）和FK506结合蛋白（FK506bindingprotein,FKBP）结合形成复合体，这类复合体的靶分子为钙调磷酸酶（Calcineurin，Ca2+/钙调蛋白依赖性的Ser/Ther磷酯酶），使钙调磷酸酶活性受到抑制，阻止活化T细胞核因子（neulearfactorofactivatedTcells,NFATC）的去磷酸化，从而阻止了NFATC向细胞核内转移，影响IL-2等基因的转录。¾器官移植：广泛用于肾、肝、胰、心、肺、皮肤、角膜及骨髓移植，防止排异反应；¾自身免疫性疾病，可适用于治疗其他药物无效的难治性自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、皮肌炎等。临床应用不良反应不良反应发生率较高，其严重程度、持续时间均与剂量、血药浓度相关，多为可逆性。肾毒性，最常见及严重的不良反应其次为肝毒性，用药早期，一过性继发感染，病毒感染继