第四届全国抗菌药物合理应用学术研讨会讲稿-李忠思

李忠思•在抗生素问世以前,人类的健康与生存曾一度受到细菌感染的严重威胁,人们在细菌感染面前束手无策,其发病率及死亡率均居高不下。随着青霉素、磺胺等一系列抗生素的相继问世,人类获得了一件征服细菌感染的有力武器,人们不再谈虎色变,在20世纪50年代、60年代,细菌感染的发病率及死亡率明显下降。60多年来,人们不断从微生物次级代谢产物中找到众多有效的抗生素并由此开发出半合成抗生系。迄今为止,抗菌药物已有大约160种之多,正是这100多种药物在过去60多年里基本消灭了细菌感染对人类造成的威胁,保证了人类健康地生存与发展。然而,细菌在抗生素面前并未坐以待毙,为了能以继续生存,它们唤醒了耐药的本能,并且随着抗生素的更新换代,它们的耐药能力亦不断增强,耐药机制日趋复杂多变,常常使人类经历数年,耗费巨大人力、物力、财力所研制的新药，在短暂的应用后便失效,耐药细菌感染又重新对人类健康和生存构成了严重威胁。破坏细菌细胞壁（杀菌）产生青霉素水解酶（耐药）50年代青霉素葡萄球菌耐酶青霉素产酶葡萄球菌保持敏感性MRSA万古霉素对付耐药株产生PBP2a（耐药）1961年超级耐药（2002年）VRSA美国CDC报道第一例万古霉素耐药的金黄色葡萄球菌感染病例CDCreportsfirstcaseofvancomycinresistantStaphylococcusaureusScottGottlieb，纽约据美国疾病与预防控制中心(CDC)报道，2002年夏，美国密歇根州一妇女感染了对万古霉素产生耐药性的金黄色葡萄球菌菌株(VRSA)，这是全世界首次报道。美国CDC宣称，这一病例的出现，使越来越严重的细菌耐药问题变得更加突出了。医学权威杂志《柳叶刀》2010年8月11日刊登的一篇论文警告说：发现一种可以抵御几乎所有抗生素的“超级病菌”！（一种携带NDM-1（新德里金属-β-内酰胺酶-1）基因的大肠杆菌）类似的NDM-1感染已在世界多个国家陆续发现，这无疑加剧了人们对“超级细菌”全球性蔓延的担忧！美国在1982年至1992年间由于耐药菌带来的治疗困难，死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症者上升了89%。美国政府2007年就MRSA病菌在全美传播情况的首份调查报告称：美国超级病菌致死人数或超艾滋被称为“超级病菌”的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在美国国内正呈蔓延趋势，每年预计有超过9万人严重感染这一病菌，全球有超过5000万人为MRSA带菌者。专家警告说，MRSA在美国每年致死的人数可能超过艾滋病。在美国,每年因超级耐药金葡菌而导致死亡的人数达18000例,超过2005年美国死于艾滋病(AIDS)的16000人。据世界卫生组织2002年发布的报告:感染性疾病成为—人类死亡二号杀手2001年全球61.222亿人口,在其死亡人口中,感染性疾病占死因的26.3%,仅次于心血管疾病(29.3%)。感染性疾病成为—人类健康头号杀手在致残及丧失劳动力的前四类疾病中,感染性疾病则高居榜首,达30.9%。耐药菌感染治疗所需费用为敏感菌的100倍，从而使抗感染的治疗费用急剧增加。因耐药金葡菌所致感染每年要多花费1.22亿美元，院内感染每年要多花费45亿美元。如何遏制细菌耐药性，已经成为各国研究的难点和热点问题！我国工程院院士许文思指出：“可以毫不夸张的说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁，绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。”2005年第五十八届世界卫生组织大会指出：“确认遏制对抗菌药的抗药性，是实现联合国千年宣言中所载的若干卫生相关目标的一个先决条件”。2011年4月7日为纪念世界卫生日,我国卫生部与世界卫生组织在北京联合主办了首届合理用药会议暨2011年世界卫生日主题活动启动仪式。卫生部副部长马晓伟,世界卫生组织驻华代表蓝睿明等出席了会议。世界卫生组织总干事陈冯富珍女士通过视频发来致辞。人类与细菌斗争的结果------？！别斗了！我们和平共处吧！！自然界微生物抗生素（抗生物质）杀灭其他微生物抑制自身的功能活动耐受和抵御外来抗生物质侵入的能力（耐药）产生具有细菌为什么能对抗菌药物产生耐药性?自然界的微生物为了维持自身代谢保护生存条件免受其它微生物侵袭，在其生长过程中会产生一些次级代谢产物，这些化学物质具有调节本身代谢和杀灭其它微生物的作用，是微生物产生的一种抗生物质。自从微生物产生的这种抗生物质被人类发现并被研制成抗菌药物以来，人类开始介人了微生物之间的抗生斗争。细菌也就把人类制成的抗菌药物视作抗斗的对象，只要接触过某种抗菌药物就千方百计制造出能灭活抗菌药物的物质如各种灭活酶，或改变本身的代谢规律使抗菌药物无法将其杀灭。这样就形成了细菌对抗菌药的耐药性，使本来有效的抗菌药物在遇到耐药菌引起的感染时疗效下降甚至完全无效。细菌耐药这种自然现象能被多种因素放大和加速，人类大量使用抗菌药迫使细菌要么被杀灭、要么适应，这种现象被成为“选择性压力”（selectivepressure）。南极冰川流淌大量红色液体堪称血瀑布研究发现：“这些液体来源于冰下1300英尺(约400米)的高盐分湖泊。即使在这样恶劣的环境里，仍然有细菌生存。这些顽强的生命依靠硫和铁的化合物生活。自从冰川将这座湖泊掩盖，创造了如此寒冷、黑暗、无氧的生态环境时起，这种细菌菌落已被隔离了约150多万年。”人类大量使用抗菌药物微生物改变生物合成功能，加强防御能力是导致细菌、真菌、病毒等微生物对抗菌药物产生耐药性的主要原因!因此，人类要想遏制细菌耐药情况的进一步恶化，唯有全社会来重视合理使用抗菌药物!虽然目前的情况很严峻，但是只要我们能尽早意识到这个问题，从“现在做起”、“从我做起”，相信人类是可以战胜超级耐药细菌的!临床常见的革兰阳性致病球菌主要包括：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌属、溶血性链球菌和肺炎链球菌等。中国细菌耐药监测研究组2002-2003年度从14家医院共收集革兰阳性球菌675株。其中：葡萄球菌属390株,占革兰阳性球菌的57.8%(390/675),包括金黄色葡萄球菌166株,表皮葡萄球菌117株,溶血葡萄球菌56株,其他葡萄球51株;肠球菌属315株,占革兰阳性球菌的32.6%(220/675),其中包括粪肠球菌251株,屎肠球菌58株,其他肠球菌6株;链球菌属52株,占革兰阳性球菌的7.7%(52/675),包括肺炎链球菌34株,其他链球菌18株;其他革兰阳性菌13株,占革兰阳性球菌的1.9%(13/675),分别是:棒状杆菌4株,微球菌4株,溶血孪生球菌2株,奇异库克菌2株和阴道加德那菌1株。中华检验医学杂志2005年3月第28卷第3期㈠临床分离革兰阳性球菌的分布2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌临床株的分布（二）革兰阳性球菌临床分离率呈上升趋势临床主要分离菌种构成比在20世纪80～90年代主要以革兰阴性细菌占优势，近10年来革兰阳性致病球菌临床分离率呈上升趋势，一些条件致病菌也成为了重要病原菌，特别是在儿科感染性疾病中，革兰阳性致病球菌已成为临床主要优势分离菌种。排序菌种分离株数百分比（%）1大肠埃希菌572314.22绿脓假单胞菌414910.33肺炎克雷伯菌33028.24金黄色葡萄球菌32998.25表皮葡萄球菌23495.86凝固酶阴性葡萄球菌19274.87鲍曼不动杆菌16974.28粪肠球菌15793.99阴沟肠杆菌13893.410嗜麦芽窄食单胞菌7591.92002年国家细菌耐药性监测网临床主要分离菌种构成比1995~2001年上海地区部分医院血培养分离菌的分布变迁李光辉,朱德妹,张婴元,汪复(复旦大学附属华山医院抗生素研究所)中华医院感染学杂志2005年第15卷第6期1995-2004年上海地区部分医院脑脊液分离菌的分布李光辉,朱德妹,张婴元,汪复·1278·ChinJNosocomiolVol.17No.10,2007浙江省儿童医院1991~2000年儿童败血症病原菌变迁中华医学杂志2002年7月25日第82卷第14期年份G-杆菌G+球菌其他细菌合计199945(57.69)25(32.05)8(10.26)78(6.56)200042(52.50)24(30.00)14(17.50)80(6.73)200160(48.00)56(44.80)9(7.20)125(10.51)2002112(30.94)217(59.94)33(9.12)362(30.45)2003169(31.07)326(59.93)49(9.00)544(45.75)合计428(36.00)648(54.50)113(9.5)1189(100.00)湖南省儿童医院2164例新生儿肺炎需氧菌的分布及耐药性分析中国感染控制杂志，2004，3（4）：345～347转334中国细菌耐药监测研究组提醒革兰阳性球菌耐药性攀升中国细菌耐药监测自１９９８年启动，至今已持续了３届。北京大学第一医院临床药理研究所的李耘、李家泰、王进等研究人员６年来从京津沪等地１８家大医院共收集到革兰阳性菌２５０６株。（三）革兰阳性球菌耐药情况严重研究人员按照国际标准对这些菌株进行检测分析得知，葡萄球菌属对所监测的４０余种药物的耐药率增长了１０％～２０％，肠球菌属增长１０％～３０％。其中，金黄色葡萄球菌对左氧沙星，表皮葡萄球菌对青霉素Ｇ和头孢类药物，溶血葡萄球菌对甲氧西林和头孢类药物，粪肠球菌对青霉素Ｇ和氨苄西林，屎肠球菌对喹诺酮类药物的耐药率上升最为明显。北京协和医院金黄色葡萄球菌的耐药性变迁抗生素1988～1989（244株）R%1990～1994（563株）R%1995～1999（1450株）R%2000～2003（1879株）R%青霉素94.990.59596.6苯唑西林0855.766.9头孢唑林05.348.661.6庆大霉素16.815.856.168.8环丙沙星013.954.767.8红霉素61.559.77983.1万古霉素0000中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院孙宏莉徐英春2005-2008年中国CHINET细菌耐药性监测革兰阳性菌耐药变迁年份MRSA(%)MRCNS(%)儿童PISP+PRSP(%)200569.082.061.0200658.476.388.2200758.077.088.5200862.377.090.4据中国细菌耐药监测研究组报告，从住院感染患者中分离到238株金黄色葡萄球菌,甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)的检出率为37.4%，其中HAI患者中MRSA检出率为89.2%,显著高于CAI患者中MRSA检出率30.2%。（四）医院获得性感染耐药状况严重不同科室住院患者金黄色葡萄球菌的耐药性分析中华医学杂志2003年3月10日第83卷第5期医院与社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌耐药性的研究万钧，李羲，贾坤茹，陈美华，胡龙华(江西医学院第二附属医院)ChinJNosocomio1Vo1．15No．62005在20世纪80年代以前，甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)仅局限在医院获得性感染中出现，90年代以来MRS已在社区获得性感染中传播流行。值得引起临床根据经验治疗选用抗菌药物的医师们高度重视。（五）甲氧西林耐药葡萄球菌（MRS)在社区获得性感染中横行社区获得性感染中可见高比例耐甲氧西林金黄色葡萄球菌据Medscape．coml2月10日报道(原载AnnEmergMed2005)，在城市公立医院急诊室治疗的病人中，发现高比例的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)感染，社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)可能是引起皮肤和软组织感染的主要病原菌。加利福尼亚奥克兰Alameda医学中心Frazee博士及同事认为，ß一内酰胺类抗生素对这些感染不再是理想的治疗药物。Frazee小组前瞻性观察了一系列的病人，这些病人分别存在坏死软组织感染、伤口感染、溃疡、脓毒性滑囊炎及脓肿。并对他们前鼻孔和感染部位获得的细菌进行了培养。其中从鼻孔和感染部位分离出的119种金黄色葡萄球菌75％是MRSA。美国CD