兽用抗菌药物结晶性头孢噻呋的研究进展

作者简介宋福杰（1980-），女，辽宁铁岭人，硕士研究生，研究方向：兽医药理学与毒理学。通讯作者，副教授。收稿日期2007蛳12蛳14头孢噻呋是美国普强公司于20世纪80年代开发成功的第1个动物专用的第3代头孢菌素。该药疗效优异，毒副作用小，在世界各地应用非常广泛。最近，美国辉瑞动物保健公司开发了一种新剂型的头孢噻呋，即结晶性头孢噻呋游离酸（ceftiofurcrystallinefreeacid，简写CCFA），它的商品名为Excede。结晶性头孢噻呋游离酸的给药部位很独特，包括耳朵背部1/3处皮下注射（MOE）和耳朵基部进行皮下注射（BOE）。结晶性头孢噻呋游离酸单剂量给药后能维持7d的有效的血药浓度，屠宰后无须考虑注射部位的药残问题，牛奶的废弃期为0d。该药在兽医临床应用上具有广阔的前景。国内尚未见到对该药详尽的介绍。为此，笔者综述了结晶性头孢噻呋游离酸的理化性质、作用机理、抗菌活性、药代动力学、临床应用和不良反应，旨在为该药在兽医临床中的应用提供依据。1理化性质结晶性头孢噻呋游离酸是头孢噻呋的结晶型化合物，其分子名为7蛳[2蛳（2蛳氨基蛳4蛳噻唑基）蛳2蛳（甲基亚氨基）乙酰氨基]蛳3蛳[（2蛳呋喃羰基）硫代甲基）蛳8蛳氧代蛳5蛳硫杂蛳1蛳氮杂双环[4.2.0]辛蛳2蛳烯蛳1蛳羧酸，分子式为Cl9H17N5O7S3，分子量为523援55。头孢噻呋为类白色粉末，不溶于水。pH值为7时的溶解度为8mg/ml，热分解温度为212益。每毫升Excede灭菌混悬剂包含的结晶性头孢噻呋游离酸与200mg的头孢噻呋钠相当。2抗菌活性及作用机制结晶性头孢噻呋游离酸抗菌活性极强，对革兰氏阳性菌、阴性菌及厌氧菌都有高效，而且对各种能产生茁蛳内酰胺酶的细菌也有效。其作用机理与其他茁蛳内酰胺类相同，即能够与细菌的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细菌细胞壁合成的转肽酶、羧肽酶、内肽酶，阻止肽链交叉联结延长，破坏细菌细胞壁合成，达到繁殖期快速高效杀菌的作用。结晶性头孢噻呋游离酸具有抑菌和杀菌活性，对致病菌引起的牛呼吸系统疾病（牛败血病、肺炎等）有特效，致病菌包括溶血性巴氏杆菌、出血败血性巴氏杆菌、睡眠嗜血杆菌。另外，结晶性头孢噻呋游离酸也可用于治疗由致病菌引起的猪呼吸系统疾病，致病菌包括胸膜肺炎放线杆菌、猪链球菌等。3药动学结晶性头孢噻呋游离酸的药动学特征是单剂量给药后药物能在注射部位缓慢地吸收，有效的血药浓度维持时间较长，能维持7d，消除缓慢，表观分布容积大，生物利用度高。在给动物耳部皮下注射结晶性头孢噻呋游离酸时，可采取2种给药途径，一种是对泌乳牛采用与头部相连的BOE，另一种是对肉牛和非泌乳牛采用MOE。肉牛经MOE方式给药后，最高血药浓度Cmax为（6.90依2.68）滋g/ml，达到峰浓度时间tmax为（12.0依6.2）h，从开始到检测限的药时曲线下面积AUC0蛳LOQ为（376依66.1）滋g·h/ml，在动物模型体内维持大于0.2滋gCE/ml的血药浓度的时间为（183依40.8）h，自然感染牛体内维持大于0.2滋gCE/ml的血药浓度的时间为（246依48.5）h，消除半衰期t1/2为（62.3依13.5）h。肉牛经BOE给药后，最高血药浓度Cmax为（6.39依1.79）滋g/ml，达到峰浓度时间tmax为（6.39依1.79）h，从开始到检测限的药时曲线下面积AUC0蛳LOQ为（412依67.3）滋g·h/ml，自然感染的牛维持大于0.2滋gCE/ml有效血药的时间为（218依45.5）h，消除半衰期t1/2为（40.7依11.2）h。泌乳牛经BOE给药后，最高血药浓度Cmax为（4.44依1.65）滋g/ml，达到峰浓度时间tmax为（9.00依8.02）h，从开始到检测限的药时曲线下面积AUC0蛳LOQ为（313依85.5）滋g·h/ml，自然感染牛体内维持大于0.2滋gCE/ml的血药浓度的时间为（205依35.7）h，消除半衰期t1/2为（43.92依9.84）h。从试验数据可以推断出，经BOE和MOE给药的治疗效果是等效的。结晶性头孢噻呋游离酸在单剂量给药6.6mgCE/kg后药物能维持7d的有效血药浓度，表观分布容积大，生物利用度高。利用放射示踪对牛体内的药物残留进行测定可以确定结晶性头孢噻呋游离酸休药期。牛接受单剂量注射6.6mg头孢噻呋/kB后，在第13天进行残留检测，结果肾的药物残留为0.4mg/kg，肝脏为2.0mg/kg，肌肉为1.0mg/kg，乳为0.1mg/kg，这些数据均低于药残的规定标准，证明13d的休药期是可取的。在泌乳牛体内也进行了药残消除研究，在该项研究中，牛接受单剂量的6.6mg头孢噻呋/kB，在给药后所有的时间点的药残含量均低于标准，表明泌乳牛在使用该药后牛奶废弃期为0d。4临床应用DuegerEL等曾对结晶性头孢噻呋游离酸治疗自然感染传染性牛角膜结膜炎的疗效进行了测定，结果表明，单次剂量经耳后部皮下给药对自然感染牛传染性角膜结膜炎引发的角膜溃疡有很好的疗效[1]。WashburnK等的研究结果表明，头孢噻呋及其代谢产物的含量在感染组明显高于未感染组[2]。HibbardB等对结晶性头孢噻呋皮下注射治疗牛呼吸系统疾病的剂量进行了测定和确认，结果表明，在颈部单剂量皮下注射结日性头孢噻呋游离酸无菌悬浮液（CCFA蛳SS100mgCE/ml）时，4.4~5.5mgCE/kgBW是牛场中治疗BRD（下转第3263页）兽用抗菌药物结晶性头孢噻呋的研究进展宋福杰1，刘明春1，符特2（1.沈阳农业大学畜牧兽医学院，辽宁沈阳110161；2.罗定职业技术学院，广东罗定527200）摘要从理化性质、抗菌活性、作用机制、药动学及临床应用方面综述了兽用抗菌药物结晶性头孢噻呋的研究进展。关键词兽用；抗菌药物；头孢噻呋；研究进展中图分类号S859.79+9.1文献标识码A文章编号0517-6611（2008）08-03236-01安徽农业科学袁允燥怎则灶葬造燥枣粤灶澡怎蚤粤早则蚤援杂糟蚤援圆园园8袁36渊8冤院3236袁3263责任编辑姜丽责任校对王淼每样方虫数（k）Numberofpersample实查频次（f）Actuallyinvestigatedfrequency理论频次（f）Theoreticalfrequency卡方（字2）值Chi鄄square（字2)value潘松Panzon核心Core嵌纹Mosaic潘松Panzon核心Core嵌纹Mosaic0947571.350969.310880.263246.9820.5135.0601388702.189338.289478.819140.5817.30517.2262251431.495271.984263.50275.5011.6190.5933163176.769170.557145.5961.0730.3352.08049154.31296.27980.61024.7830.2891.33955313.89051.69144.684110.1220.0331.54862826.65124.7890.0680.41671825.29313.7600.5601.306867.6410.3529310.3362.755102合计Total1950195019501950599.04210.72232.675自由度Degreeoffreedomn-2=4n-3=5n-3=7概率ProbabilityP约0.01P跃0.05P约0.01适合度Fitness极不适合Extremeimproper适合Proper极不适合Extremeimproper注：df=4，字20.05=9.49，字20.01=14.86。Note:df=4，字20.05=9.49，字20.01=14.86.表2柏肤小蠹分布型理论频次卡方检验Table2Chi蛳squaretestoftheoreticalfrequencyofthedistributionpatternamongPhloeosinusperlatusChaplus该种分布型。2.2.1计算各分布型的理论频次。各分布型的理论频次如表2所示。2.2.2卡方（字2）检验。卡方（字2）检验查字2表时的自由度，潘松分布为（n-2），负二项分布等都为（n-3），凡算得的字2累计值大于该自由度下P0.05时的字2值，则其P约0.05，表示理论分布与实际分布不相符合，也就是不属于该种分布型，计算结果如表2所示。用卡方（字2）检验可知，在成虫平均密度为1.229头/株时，柏肤小蠹成虫在田间呈现核心分布型。3综合防治措施3.1农业防治除采取浇水、施肥、中耕松土等措施外，还应加强管理以增强树势。3.2人工防治对于干枯树枝较多的树木以及死树、弱树等进行伐除并集中烧毁，可消灭一定量的越冬虫源。3.3化学防治在成虫危害树木枝梢的7、8、9月，分别用水胺硫磷1500倍液、5%氯氰菊酯2000倍液、40%氧化乐果1500倍液进行树冠喷雾，结果表明：40%氧化乐果的防治效果最好，20d后柏肤小蠹的死亡率为80%。柏肤小蠹成虫7月份在树枝顶梢危害，8月下旬到9月份，柏肤小蠹已经转移到树枝较粗的枝条内蛀食危害，药剂喷施效果不好，所以用药剂防治时，应集中在7~8月份进行。4小结与讨论（1）不论是幼虫还是成虫，柏肤小蠹危害的隐蔽性都很强，应加强预测预报及农业防治力度，以增强树势。（2）柏肤小蠹成虫在田间呈核心分布，这对于柏肤小蠹的防治具有重要意义，可以对其集中分布区进行重点喷药防治。（上接第3236页）的有效剂量。头孢噻呋在注射部位会长时间的药物残留CCFA蛳SS，所以颈部皮下注射给药并不是最佳的给药途径[3]。HibbardB等对注射CCFA蛳SS后动物生产性能的研究表明，耳部后侧皮下注射并不影响动物的生产性能[4]。HibbardB等对结晶性头孢噻呋游离酸皮下注射治疗牛呼吸系统疾病的剂量进行了测定和确认，认为注射部位为耳后部1/3处，注射剂量为6.6mgCE/kg，给药间隔时间为7d有最佳疗效。多次试验研究表明，结晶性头孢噻呋游离酸治疗牛呼吸系统疾病的药效强于恩氟沙星、氟苯尼考、替米考星，而且给药的间隔时间也长于这3种药物[5]。参考文献[1]DUEGEREL，GEORGELW.Efficacyofalong蛳actingformulationofceftiofurcrystalline蛳freeacidforthetreatmentofnaturallyoccurringinfectiousbovinekeratoconjunctivitis[J].AmJVetRes，2004（9）：1185-1188.[2]WASHBURNK，JOHNSONR.Penetrationofceftiofurintosterilevs.Mannheimiahaemolytica蛳infectedtissuechambersinbeefcalvesaftersubcutaneousadministrationofceftiofurcrystallinefreeacidsterilesuspensionintheearpinna[J].JVetPharmacolTher，2005，28（3）：247-251.[3]HIBBARDB，ROBBEJ.Dosedeterminationandconfirmationofalong蛳actingformulationofceftiofur（ceftiofurcrystallinefreeacid）administeredsubcutaneouslyforthetreatmentofbovinerespiratorydisease[J].JVetPharmacolTher，2002，25（3）：175-180.[4]HIBBARDB，ROBBEJ.Feedlotperformanceofsteerstreatedconcurrentlywithceftiofurcrystalline蛳freeacidsubcut