内脏系统药理

第四篇内脏系统药理一.概述心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合征。⑴稳定型，多在体力劳动时发病，如劳累或激动时发病⑵不稳定型，有初发、恶化、自发性等，可恶化导致心肌梗死或猝死，亦可恢复为稳定型心绞痛。⑶变异型，冠脉痉挛所引起，常在夜间或休息时发作。抗心绞痛药(Antianginaldrugs)第21章治疗原则：冠状动脉供血供氧or心肌耗氧。心肌供氧：冠脉血流量：冠脉（口径）灌注压侧枝循环舒张时间心肌耗氧：心肌收缩力心室壁张力心率目前尚缺乏可以有效地增加氧的供给的药物,已知的抗心绞痛药物主要是通过减低心肌需氧而达到治疗目的。概述一、硝酸酯类硝酸甘油，硝酸异山梨酯，戊四硝酯，单硝酸异山梨酯均为硝酸多元酯，具高脂溶性，-O-NO2发挥疗效的关键部分。硝酸甘油Nitroglycerin,glyceryltrinitrate【药理作用】1.降低心肌耗氧量：--舒张全身静脉和动脉；1)扩张静脉(容量血管),降低前负荷：回心血量↓—心室容积↓—心肌壁张力↓—前负荷↓—心肌耗氧量↓；2)舒张动脉(阻力血管)，降低后负荷：—外周阻力↓心脏作功↓—后负荷↓—心肌耗氧量↓；3)低血压时—反射性心率↑,心肌收缩力↑—耗氧量↑治疗量时---总耗氧量↓2.改变心肌血液重分布，改善缺血区的灌注：心绞痛时：1)心肌缺血区小阻力血管：已因缺血缺氧，代谢产物堆积而处于高度舒张状态，再行扩张余地小2)心绞痛—缺血缺氧—左室舒张末压心内膜下冠A灌注压—心内膜血管受压面严重缺血；硝酸甘油：(1)选择性扩张冠脉大的输送血管和侧枝血管：促使血液从输送血管经侧枝更多地流到缺血区,--改善缺血区的血流供应。(非选择性扩张冠脉小阻力血管--血液流向非缺血区--“冠脉窃流”)(2)降低左室充盈压，增加心内膜供血：—回心血量—左室舒张末压力,左室肌壁张力—心内膜血管阻力—利于血液从心外膜流向心内膜缺血区；心肌局部缺血时主动脉BA输送血管阻力血管缺血区非缺血区给硝酸甘油后BA【舒张平滑肌的作用机制】硝酸酯类：进入细胞—释出NO2-加H+还原生成NO与巯基反应生成硝基硫醇类(S-nitrosothiols)中间产物活化鸟苷酸环化酶cGMP生成细胞内游离钙浓度,激活cGMP依赖蛋白激酶抑制收缩蛋白血管扩张。硝酸甘油Nitroglycerin鸟苷酸环化酶（+）GPTcGMP[Ca2+]松弛cGMP依赖蛋白激酶收缩蛋白（+）松弛（-）多种激动剂Ach,5HT,缓激肽等内皮细胞NO合酶NO瓜氨酸L-精氨酸（+）NONO有机硝酸酯硝酸钠平滑肌细胞NO2-H+组织巯基硝基硫醇类R.SNOR-SH【体内过程】1.舌下含服：口腔黏膜吸收—生物利用度80%（口服8%），且可避免“首过效应”；2.也可经皮肤吸收：2%软膏或贴膜剂睡前涂抹。【临床应用】1.防治各类心绞痛发作：首选药物1)速效类:用以即时解除或缓解急性发作;坐位含服;(卧位—回心血量；站位—体位性低血压)2)长效类:预防发作。2.充血性心力衰竭：强心苷疗效不佳时。硝酸甘油Nitroglycerin【不良反应及耐受性】1.扩张血管—面部潮红，反射性心率增快，脑血管扩张，颅内压增高，搏动性头痛，体位性低血压，晕厥；眼内血管扩张—眼内压升高，青光眼禁用。2.高铁血红蛋白血症：1)机制：亚硝酸根离子（NO2-）迅速使血红蛋白氧化成高铁血红蛋白—血红蛋白携氧能力下降;2)静脉注射亚甲蓝(美蓝)解救--使高铁血红蛋白还原为血红蛋白。3)可用于氰化物中毒时的治疗：先用亚硝酸造成高铁血红蛋白—高铁血红蛋白与氰化物结合—比较无毒的氰化高铁血红蛋白—再用硫代硫酸钠除去氰基。硝酸甘油Nitroglycerin3.耐受性：1）连续服用2~3周后即可出现；2）本类药物存在交叉耐受性；3）耐受性机制：硝酸酯类在细胞内生成NO过程中SH氧化巯基消耗,含量减少所致。4）间歇给药法:产生耐受性后,停药1~2周,使耐受性消退。长效类制剂：无药物作用间隙时间6~8h/日每一病人应从最小有效量开始，留有逐渐加量的余地。硝酸甘油Nitroglycerin【药理作用】1.-受体阻断作用：1)阻断-受体,心肌收缩力,心率,血压心肌耗氧量；2)对心肌抑制心室容积，心室射血时间延长心肌耗氧量—但总效应仍是减少心肌耗氧量，缓解心绞痛。2.改善心肌缺血区供血：1)心肌耗氧量—非缺血区血管阻力—血液流向已失代偿性扩张的缺血区—缺血区血流量；2)心率—心舒张期相对—有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区；3)缺血区侧枝循环，缺血区灌注量。-受体阻断药普萘洛尔propranolol【临床应用】1.用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定性心绞痛，2.冠状动脉痉挛诱发的变异性心绞痛不宜应用：-受体阻断，受体相对占优势—易致冠状动脉收缩；3.对心肌梗塞亦有效:梗塞面积,但心肌收缩力,慎用。4.-受体阻断药和硝酸酯类合用：宜选作用时间相近的药物，如普萘洛尔与硝酸硝酸异山梨酯合用：1）协同降低耗氧量：-受体阻断药对抗硝酸酯类所引起的反射性心率加快；硝酸酯类可缩小-受体阻断药所致的心室容积增大，心室射血时间延长的缺点2）但二者都可降压血压下降过多冠脉流量减少心绞痛-受体阻断药【不良反应及禁忌】1.心力衰竭：负性肌力，心室壁张力；2.支气管扩张症；3.变异性心绞痛；4.久用骤停：反跳现象；5.与维拉帕米合用：禁用或慎用(负性频率,负性肌力)。-受体阻断药钙拮抗药calciumantagonists【抗心绞痛作用】现尚不能取代硝酸甘油1.降低心肌耗氧量：抑制Ca2+内流—心肌收缩力↓，心率↓，血管平滑肌松弛血压下降↓，心脏负荷↓—耗氧量↓；2.舒张冠状血管：扩张冠脉中较大的输送血管及小阻力血管—解除痉挛—增加缺血区灌注；增加侧枝循环，改善缺血区的供血供氧；但作用无选择性—可引起不利的“冠脉窃流”3.保护缺血心肌细胞:心肌缺血细胞膜对Ca2+通透性或Ca2+外排胞内Ca2+超负荷线粒体氧化磷酸化能力细胞死亡。本类药抑制Ca2+内流保护心肌细胞作用。【临床应用】对稳定型，变异型及心肌梗塞都有效1.硝苯地平：1）对变异性心绞痛最有效，对老年患者尤为适用；2）稳定型心绞痛亦有效;3)急性心肌梗塞:能促进侧枝循环,缩小梗塞区—与-受体阻断药合用,疗效相加,（↓反射性心率加快）;2.维拉帕米：1）对变异性心绞痛:与硝酸酯类合用2）对稳定型心绞痛有效：慎与-受体阻断药合用均可显著抑制心收缩力及心传导系统；3）伴有心力衰竭、窦房结或房室传导障碍的心绞痛：禁用。3.地尔硫卓：对变异性，稳定性及不稳定性心绞痛均可应用，其作用强度介于上述二者之间。钙拮抗药