内科学――白血病

白血病(Leukemia)主要内容概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗概述定义：白血病是一类造血干细胞的恶性克隆性疾病。其克隆中的白血病细胞增殖失控、分化障碍、凋亡受阻，而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生累积，并浸润其他器官和组织，而正常造血受抑制并浸润其他器官和组织。PluripotentialstemcellsMyeloidstemcellsLymphoidstemcellsUnipotentialprogenitorcellsImmaturehematopoieticcellsmaturehematopoieticcellsErythrocytes:transportoxygenNeutrophilBasophilEosinophilMonocytes/MacrophageDefenseagainstinfectionPlatelets:MediatebloodclottingT-lymphocytes:antigenpresentingB-lymphocytesPlasmacell:Sourceofantibodies白血病的分类急性白血病（AL）慢性白血病（CL）急性淋巴细胞白血病（ALL）急性非淋巴细胞白血（ANLL,AML）慢性粒细胞白血病（CML）慢性淋巴细胞白血病（CLL）少见类型白血病【发病情况】发病率：⑴3-4/10万（×14亿≈38640）⑵AL＞CL，AML＞ALL＞CML＞CLL⑶男性＞女性（1.81:1）⑷病种随年龄呈不均匀分布⑸与亚洲其他国家接近，低于欧美死亡率：第6位（男性）、第8位（女性）第1位（儿童及35岁以下成人）【病因和发病机制】【病因和发病机制】一、生物因素（病毒感染--人类T淋巴细胞病毒Ⅰ型，EB病毒；免疫功能异常）二、物理因素（电离辐射，日本广岛--30倍，长崎--17倍，DNA裂变断裂、重组）三、化学因素（苯--油漆、染料、塑料、农药，烷化剂-CTX、氮芥）四、遗传因素（同卵双生，1/5，唐氏综合征--50/10万）五、其他血液病（MDS、淋巴瘤、PNH...)第二节急性白血病定义：急性白血病（acuteleukemia，AL）是造血干细胞的恶性克隆性疾病，发病时骨髓中异常的原始细胞及幼稚细胞（白血病细胞）大量增殖并广泛浸润肝、脾、淋巴结等各种脏器，抑制正常造血。主要表现为贫血、出血、感染和浸润等征象。FAB分类法ALANLL（AML）ALLM0（minimallydifferentiatedAML）M1（AMLwithoutmaturation）M2（AMLwithmaturation）M3（APL）M4（AMML）M5（AMoL）M6（EL）M7（AMeL）L1L2L3M0（急性髓细胞白血病微分化型）①骨髓原始细胞＞30％②无嗜天青颗粒及Auer小体，核仁明显③髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性细胞＜3％④电镜下MPO阳性⑤CD33或CD13等髓系标志可呈阳性，淋巴系抗原通常为阴性，血小板抗原阴性M1（急性粒细胞白血病未分化型）①原粒细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型，原粒细胞浆中无颗粒为Ⅰ型，出现少数颗粒为Ⅱ型）占骨髓非红系有核细胞（NEC，指不包括浆细胞、淋巴细胞、组织嗜碱细胞、巨噬细胞及所有红系有核细胞的骨髓有核细胞计数）的90％以上②其中至少3％以上的细胞为MPO阳性M3（急性早幼粒细胞白血病）骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在NEC中＞30％M2（急性粒细胞白血病部分分化型）①原粒细胞占骨髓NEC的30％～89％②其他细胞＞10％③单核细胞＜20％（我国将M2分为M2a和M2b，M2a即M2，M2b特点：骨髓中原始及早幼粒细胞增多，但以异常的中性中幼粒细胞为主，有明显的核浆发育不平衡，核仁常见，此类细胞＞30％）M4（急性粒-单核细胞白血病）①骨髓中原始细胞占NEC的30％以上②各阶段粒细胞占30％～80％③各阶段单核细胞＞20％M4Eo除上述特点外，嗜酸性粒细胞在NEC中≥5％M5（急性单核细胞白血病）①骨髓NEC中原单核、幼单核及单核细胞≥80％②原单核细胞≥80％为M5a③原单核细胞＜80％为M5bM6（红白血病）①骨髓中幼红细胞≥50％②NEC中原始细胞（Ⅰ型＋Ⅱ型）≥30％M7（急性巨核细胞白血病）①骨髓中原始巨核细胞≥30％②血小板抗原阳性③血小板过氧化物酶阳性L1原始和幼淋巴细胞以小细胞（直径≤12μm）为主L2原始和幼淋巴细胞以大细胞（直径≥12μm）为主L3（Burkitt型）原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。【临床表现】起病急缓不一，临床征象：贫血、发热、出血（均为正常骨髓造血功能受抑制表现）浸润（白血病细胞增殖浸润表现）正常骨髓造血功能受抑制表现贫血①部分患者因病程短，可无贫血②半数患者就诊时已有重度贫血，尤其是继发于MDS者贫血原因：红细胞生成受抑、出血正常骨髓造血功能受抑制表现发热①半数患者以发热为早期表现②可出现低热或高热，伴有畏寒、出汗③高热往往提示继发感染，口腔炎、牙龈炎、咽峡炎最常见；肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见④最常见的致病菌为革兰阴性杆菌⑤长期应用抗生素者可出现真菌感染⑥可发生病毒感染，偶见卡氏肺孢子虫病发热原因：肿瘤性发热、感染正常骨髓造血功能受抑制表现出血①以出血为早期表现者近40％②出血部位：以皮肤瘀点、瘀癍、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见；眼底出血可致视力障碍；APL呈全身广泛性出血③多数AL死于出血，其中多数为颅内出血出血原因：白血病细胞在血管中淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常、感染白血病细胞增殖浸润的表现淋巴结、肝、脾肿大淋巴结肿大以ALL多见，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞ALL骨骼和关节常有胸骨下段压痛，儿童多见关节、骨骼疼痛，骨髓坏死出现骨骼剧痛眼部绿色瘤——粒细胞白血病口腔和皮肤牙龈增生、肿胀；皮肤蓝灰色斑丘疹——M4和M5中枢神经系统白血病（CNSL）常发生在治疗后缓解期，儿童常见白血病髓外复发的最常见部位ALL最常见，其次为M4、M5和M2睾丸白血病髓外复发的第二常见部位，多见于ALL其他课间休息......【实验室检查】血象骨髓象(M)细胞化学免疫学检查(I)染色体(C)和基因改变(M)血液生化改变血象WBC：多数↑，也有正常或↓WBC≥10×109/L——白细胞增多性白血病WBC＜1.0×109/L——白细胞不增多性白血病多数可见数量不等的原始和/或幼稚细胞RBC：多数为正常细胞性贫血，少数可找到幼红细胞PLT：↓，约50％≤60×109/L，晚期极度减少（＜2×109/L）骨髓象诊断AL的主要依据和必做检查参见FAB分类法需要特殊注意的几个问题：①原始细胞/全部骨髓有核细胞（ANC）≥30％为AL的诊断标准②低增生性白血病③Auer小体仅见于ANLL，有独立诊断意义Auer小体急淋白血病急粒白血病急性单核细胞白血病过氧化物酶（POX）（－）分化差的原始细胞（－）～（＋）分化好的原始细胞（＋）～（＋＋＋）（－）～（＋）糖原染色（PAS）（＋）成块或颗粒状（－）或（＋），弥漫性淡红色（－）或（＋），弥漫性淡红色或颗粒状非特异性酯酶（－）（－）或（＋），NaF抑制＜50％（＋），NaF抑制≥50％中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）增加减少或（－）正常或增加细胞化学AML，POXALL，PASM5，非特异性酯酶M5，非特异性酯酶，NaF抑制免疫学检查分值B系T系髓系2CD79aCyCD22CyIgMCD3TCR-αβTCR-γδMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD117CD13CD33CD650.5CD24CD7CD1aCD14CD15CD64白血病免疫学积分系统（EGIL，1998）急性白血病免疫学分型分型条件急性未分化性白血病（AUL）髓系和T或B系抗原积分均≤2急性混合细胞白血病急性双表型白血病急性双克隆白血病急性双系列白血病髓系和B或T系抗原积分均＞2伴有髓系抗原表达的ALL（My＋ALL）伴有淋巴系抗原表达的AML（Ly＋AML）T或B系积分＞2，同时粒-单系抗原表达，但积分≤2髓系积分＞2，同时淋巴系抗原表达，但积分≤2单表型AL表达淋巴系（T或B）者髓系积分为0，表达髓系者淋巴系积分为0急性淋巴细胞白血病的亚型和分布免疫表型儿童（％）成人（％）FAB分型B系CD19+,HLA-DR+8876早前B-ALLCD10-511L1,L2普通B-ALLCD10+6551L1,L2前B-ALLCD10+,CyIg+1510L1成熟B-ALLCD10±,SIg+34L3T系CyCD3+,CD7+1224前T-ALLCD2-,CD1a-,sCD317L1,L2T-ALLCD2+,CD5±,CD8±,CD4±1117L1,L2特别提示：APL：CD13＋，CD33＋，CD9＋，CD68+，HLA-DR－染色体和基因改变染色体异常受累基因常见白血病类型t(8;21)(q22;q22)AML1-ETOM2t(15;17)(q22;q21)PML-RARαM3t(11;17)(q23;q21)PLZF-RARαM3inv(16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(16;16)(p13;q22)CBFβ-MYH11M4Eot(variable;11q23)MLLM4/M5或其他型t(8;14)(q24;q32)MYC-IgHL3t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLCML,ALL,AML白血病常见的染色体异常和受累基因APL患者染色体异常t(15;17)(q22;q21)PML-RARΑ形成示意图血液生化改变血清尿酸↑（特别在化疗期间）尿酸排泄量↑→尿酸结晶凝血机制障碍→DIC血清、尿溶菌酶活性↑——M4、M5脑脊液检查：压力↑，WBC↑，Pro↑，Glu↓，涂片可找到白血病细胞——CNSL【诊断】1、临床表现：贫血、感染、出血、浸润2、血象：WBC高低不一，以高为主，涂片可有原始或幼稚细胞；Hb↓；PLT↓3、骨髓象：骨髓增生明显或极度活跃，原始细胞≥30%；具体参考FAB分类法4、免疫学、细胞遗传学、分子生物学检查治疗一般治疗（一）紧急处理高白细胞血症WBC＞200×109/L症状：呼吸困难，甚至呼吸窘迫、低氧血症，反应迟钝，言语不清，颅内出血，阴茎异常勃起病理：白血病血栓梗死与出血并存增加早期死亡率，增加髓外白血病的发病率和复发率WBC＞100×109/L白细胞单采化疗药物水化预防高尿酸血症、酸中毒、电解质紊乱、凝血异常等并发症按诊断分类实施相应方案化疗前短期预处理ALL——地塞米松，10mg/m2，ivAML——羟基脲，1.5～2.5g/6h，po约36h（二）防治感染①入住层流病房或消毒隔离病房②应用G-CSF或GM-CSF适用：ALL；老年、强化疗或伴感染的AML③微生物培养，迅速进行经验型抗生素治疗（三）成分输血支持①严重贫血→吸氧、输浓缩红细胞→Hb＞80g/L注意：白细胞淤滞时，不宜马上输红细胞②PLT↓→输注单采血小板悬液出血→直至止血预防严重出血→PLT≥10×109/L合并感染→PLT＞20×109/L③去除白细胞；灭活淋巴细胞（四）防治尿酸性肾病①多饮水，24h持续静脉补液→每小时尿量＞150ml/m2②碱化尿液，保持碱性尿③别嘌醇，100mg，tid，po④少尿和无尿→按急性肾衰竭处理（五）维持营养①维持水、电解质平衡②高蛋白、高热量、易消化食物③必要时静脉补充营养抗白血病治疗（一）治疗策略1、诱导缓解治疗目标：迅速获得CR方法：化学治疗（化疗）CR：白血病的症状和体征消失，外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，白细胞分类中无白血病细胞；骨髓中原粒细胞＋早幼粒细胞（原单＋幼单核细胞或原淋＋幼淋巴细胞）≤5％，M3型除了原粒＋早幼粒细胞≤5％，还应无Auer小体，红细胞及巨核细胞系列正常，无髓外