异基因造血干细胞移植在MDS治疗中的地位

异基因造血干细胞移植在MDS治疗中的地位苏州大学附属第一医院江苏省血液研究所吴德沛MDS--HSCT移植预后因素4MDS诊疗现状及移植适应症1移植前治疗2预处理方案3移植后复发的处理5MDS克隆性疾病异质性病态造血高危转白满足2个必要条件1个确定标准必要条件：•持续一系或多系血细胞减少；•排除其他原因。确定标准：•发育异常：骨髓涂片中发育异常细胞≥10%；•环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；•原始细胞：骨髓涂片中5%-19%；•MDS常见染色体异常。诊断标准骨髓增生异常综合症诊断与治疗中国专家共识（2014年版）IPSS积分系统IPSS-R积分系统WPSS积分系统MDS的治疗•支持治疗；•化疗；•去甲基化治疗；目前被认为中高危患者的标准治疗较支持治疗及化疗延长PFS、OS•……•allo-HSCT；--唯一可能治愈的方法MDS移植适应症相对低危组相对高危组MDS移植适应症allo-HSCT中MDS所占比例AA9%ALL24%AML41%CML8%MDS9%NHL5%other4%2011-2014苏大附一院资料Leukemia,2015;29:1496–1501.4-yearOS:37%vs.15%P=0.02移植组非移植组例数11250中位年龄,岁60(50–70)61(50–70)性别（男/女）73/3924/16中危-1(n,%)5(10)8(7)中危-2(n,%)28(56)75(67)高危(n,%)12(24)22(20)移植疗效--优于非移植苏大附一院资料HSCT患者N总例数166性别(男/女）107/59中位年龄，岁42(7-73)供者来源,n同胞全相合72无关全相合31无关非全合10单倍体53预处理,n清髓性141非清髓性13微移植11中位随访时间，月18(1-80)HSCT3-yearOS:51.3%±5.8%3-yearDFS:44.4%±5.6%OSmonthsPercentsurvival050100150050100relativelylowrelativelyhighHSCT相对高危，未移植,n=180相对低危,n=318HSCT,n=166相对高危，移植vs未移植P＜0.0001HSCTMDS--HSCT移植预后因素4MDS诊疗现状及移植适应症1移植前治疗2预处理方案3移植后复发的处理5移植前治疗移植前：不治疗、去甲基化治疗或高强度化疗移植前治疗:不同治疗方法比较•阿扎胞苷组与化疗组相比，3年OS、EFS、复发、非复发死亡均无差异；•阿扎胞苷+化疗组与阿扎胞苷组相比，3年OS、EFS均低、非复发死亡高。JClinOncol2012,30:4533-4540•法国一项研究，N=163，阿扎胞苷(n=48)、诱导化疗(n=98)、阿扎胞苷+化疗(n=17)OSEFS复发非复发死亡苏大附一院资料:地西他滨桥接治疗•2007.7—2014.6苏大附一院allo-HSCT治疗的相对高危组（IPSS-R）患者；•对照组：39例，支持治疗、免疫调节或常规化疗；•桥接组：38例，在对照组基础上联合地西他滨治疗。苏大附一院资料:地西他滨桥接治疗OSEFS中位随访时间：22.4(6.1-85.7)月移植前HMA治疗反应影响移植结果•韩国一项小样本(N=56)回顾性分析；•对去甲基化药物(HMA)治疗有效或疾病稳定者移植后2年DFS优于无效或疾病进展者(71.0%vs33.3%,P=0.004)；•2年复发率低于无效或疾病进展者(14.1%vs46.7%,P=0.016);•多因素分析显示对HMA无效提示移植后较差的DFS、较高的复发。EuropeanJournalofHaematology2012,90:111–120.无效或疾病进展有效或疾病稳定DFS移植前去甲基化治疗对移植结果无影响•法国一项研究，N=128，移植前治疗：阿扎胞苷组(n=40)，支持治疗组(n=88)；•中危-2及高危：55例，高危染色体：33例，移植前疾病进展：22例•预处理方案：减低强度或非清髓性预处理；•同胞全相合：78例，无关全相合：50例；•3年OS、RFS、复发、非复发死亡两组间均无差异。BiolBloodMarrowTransplant2014,20:1349-1355.•年龄＜60-65岁、骨髓原始细胞＞10%、无高危染色体核型者移植前应进行1-2疗程高强度化疗来减轻肿瘤负荷；•伴高危染色体核型的患者如不适合高强度化疗则应选择临床试验；•有TET2、DNMT3a、TP53突变者应用去甲基化治疗；•年龄＜75岁者移植前可应用去甲基化治疗。移植前治疗选择ClinicalLymphoma,Myeloma&Leukemia2014,S3:S42-45.CurrHematolMaligRep2015,Jul1.移植前一定要治疗？•N=256，移植前无治疗组(n=78),移植前治疗：HMA组(n=122)，化疗组(n=40)，化疗+HMA组(n=16);•移植时CR:46例；•预处理方案：减低强度或清髓性预处理；•MRD=133例，MUD=123例；•OS、EFS、复发、TRM均无差异;•移植前治疗与否对移植结果无影响。BiolBloodMarrowTransplant2014,20:1618–1625.移植前治疗•MDS患者移植前是否需要治疗？•移植前何时采用高强度化疗、何时采用去甲基化治疗来降低原始细胞？•何时直接进行allo-HSCT？•尚无统一定论；•现有研究结果基本为回顾性研究，有待于前瞻性随机对照临床试验的结果得出结论。MDS--HSCT移植预后因素4MDS诊疗现状及移植适应症1移植前治疗2预处理方案3移植后复发的处理5RICvs.MAC•Meta分析结果•AML/MDS患者，RIC:n=1571，MAC:n=4893；•OS、EFS无差异；•复发：RIC高于MAC；•GVHD：2-4度aGVHD：RIC低于MACcGVHD：无差异；•NRM：无差异•结论:对于不适合行MACallo-HSCT的AML/MDS患者，RICallo-HSCT是一种有效的治疗方法IntJClinExpMed2014;7(11):4357-4368.微移植：苏大附一院资料序号性别年龄(岁)分型染色体核型突变体IPSS-R移植前状态HLA相合情况疗程数疗效随访时间(月)复发时间生存状态1男65RAEB-1复杂-极高危初治单倍体1CR2.5-生2男67RAEB-111q-,+8U2AF1高危CR1单倍体1CR2-生3男52RCMD正常SF3B1中危初治单倍体1失访失访失访失访4男63转M6+8-极高危CR1单倍体2CR8+7月死5男58RAEB-1复杂-高危NR单倍体2NR12-死6男68转M4复杂FLT3极高危NR单倍体1NR5-死7男73转M2正常FLT3高危NR单倍体3CR9+7月生8男65转AMLder(15),t(1;15)-高危PR单倍体2PR8-生9男58RCMD正常DNMT3A,ASXL1中危初治单倍体1DNMT3A阴5-生10男66RAS5q-,+8-低危初治单倍体1贫血改善5-生11男61RAEB-2复杂-极高危CR1同胞全合2CR5.5-生需扩大样本量、延长随访时间进一步观察疗效MDS--HSCT移植预后因素4MDS诊疗现状及移植适应症1移植前治疗2预处理方案3移植后复发的处理5MRDvs.UD•N=701，MRD(n=176)，无关：8/8UD(n=413)，7/8UD(n=112)；•中位年龄53(22-78)岁；•预处理方案：减低强度、清髓性、非清髓性预处理；•MRD组与8/8UD相比3年OS、DFS无差异，均优于7/8UD组。Blood2013;122(11):1974-1982.TRMRelapseDFSOSOSJClinOncol2013;1:1310-1316.MRDandMUDvs.Haplo-donorOSDFSRelapseNRMMDS=11例P﹥0.05P﹥0.05P﹥0.05P﹥0.05BiolBloodMarrowTransplant2014;20:1975-1981.MDS=33例MRDandMUDvs.Haplo-donor•同胞全相合及无关全相合与单倍体移植相比，PFS、非复发死亡均无差异•移植结果相似。苏大附一院资料MRD、MUD、Haplo-donor相比OS、DFS均无差异！OSDFS,n=72,n=31,n=43P＞0.05P＞0.05UCBvs.UD•N=631，无关脐血(UCB,n=129)，10/10无关供者(10/10UD,PB,n=379)，9/10UD(PB,n=107)；•中位年龄:UCB:57(20-72)岁,UD:60(20-76)岁；•预处理方案：减低强度预处理；•植入：UD粒系植入优于UCB;•aGVHD:无差异;cGVHD:UD高于UCB;•2年NRM、OS、DFS:10/10UD优于9/10UD及脐血；BiolBloodMarrowTransplant2015;21:489-495.10/10UDvs.UCB,P=0.029/10UDvs.UCB,P=0.339/10UDvs.UCB,P=0.10预后因素haematologica2014;99:1582-1590.•N=523，同胞全合，回顾性分析；•染色体危险度分组影响5年OS：好、中、差=48%、45%、30%，P0.01；•移植时状态：CR者的OS、RFS优于非CR者；•随着年龄增加OS、RFS变差；•不去T者具有较好的RFS。染色体分组染色体分组BiolBloodMarrowTransplant2015;21:866-872染色体核型单体核型提示不良预后！体细胞性基因突变Blood2014;124(18):2793-803.JClinOncol2014;32:2691-2698.体细胞性突变TP53、TET2、DNMT3A突变提示不良预后UniversityofCalifornia研究，N=87IPSS-RBlood.2014;123(15):2333-2342.输注CD34细胞数BiolBloodMarrowTransplant2014;20:1418-1425.同胞,非复发死亡无关，非复发死亡•N=1054，AML=855,MDS=199；•MRD=370,MUD=684；•MRD:PBPCCD34+4×106/Kg时,总死亡及非复发死亡升高，植入延迟；•MUD:PBPCCD34+6×106/Kg时,总死亡及非复发死亡升高。MDS--HSCT移植预后因素4MDS诊疗现状及移植适应症1移植前治疗2预处理方案3移植后复发的处理5WT1BoneMarrowTransplantation2015;50:26–33.•美国一项研究，N=82，AML/MDS移植后患者；•WT1/c-ABL转录比值≥50时，预示复发的特异性为100%、敏感性为75%；•当≥20时，其特异性为84.8%、敏感性为87.5%；•WT1转录水平可用于预测AML/MDS移植后复，敏感性高于骨髓形态学检查。混合T细胞嵌合预示复发BiolBloodMarrowTransplant2015;doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.07.005.•N=378，AML/MDS患者；•清髓性预处理；•CR1/CR2移植者，+90~+120天嵌合度≤85%，则3年疾病进展率高；•非CR1/CR2移植者，混合T细胞嵌合则与复发无关；•提示CR1/CR2移植者，+90~+120天嵌合度检测可作为预示AML/MDS移植后复发的方法。BiolBloodMarrowTransplant2015,doi.org/10.1016/j.bbmt.2015.05.026移植后地西他滨维持治疗•小样本研究，N=24，AML/MDS移植后患者；•+50~+100天开始给予不同剂量地西他滨：5、7.5、10、15mg/m2/day×5天，6周一疗程，最多应用8疗程；•9例患者死亡：复发4例，感染3例，GVHD2例；•9例应用8疗程，