函-第十六章中药制剂的稳定性

第十六章中药制剂的稳定性一概述药剂的稳定性是评价药剂质量基本要素之一。药剂从制备→运输→贮存→临床用药的每一环节中均有可能发生变化，影响其质量。造成药剂不稳定的因素是多方面的，现归纳为三个方面：化学方面：由于药物与药物之间，或药物与溶剂、附加剂、容器、杂质、外界环境条件等之间，都有可能发生化学反应而导致药剂中主药成分发生氧化、水解、还原、变色或聚合等变化，而影响质量。物理方面：某些物理因素可使混悬液中的微粒粗化、沉淀和结块，使乳浊液发生乳析和破裂，使散剂吸潮、溶化，使芳香水剂中的挥发性成分挥发、逸散，使浸提制剂产生浑浊、沉淀，使片剂松散或崩解时间延长等均属物理性因素引起质量不稳定现象。生物方面：由于微生物的滋生，引起药剂的发霉、腐败，使药剂的质量发生变化，一般不能再供药用。因上述变化往往导致下列不良后果：①产生有毒物质；②药剂疗效下降或失效；③造成服用不便，剂量不准；④外观发生改变，如变色、沉淀、浑浊等，一般不能临床应用。二影响药物化学反应速度的主要因素（一）反应速度、反应速度常数、反应级数1、反应速度反应速度常用单位时间内、单位体积中反应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表示：-dC/dt，式中C为ｔ时间反应物的浓度，负号表示反应物的浓度逐渐减少。2、反应速度常数根据质量作用定律，反应速度与反应物浓度之间有下列关系：-dC/dt＝KCｎ（16-1）式中K为反应速度常数，是指各反应物为单位浓度时的反应速度，单位为[时间]-1，其大小与反应温度有关。K值越大，表示反应物的活泼程度越大，药物制剂越不稳定。3、反应级数式（16-1）中的ｎ为反应级数，是各反应物所有浓度项的总和，表示反应速度随反应物浓度的变化而改变的方式。大多数药物的降解过程可以用零级和假零级反应、一级和假一级反应来处理。（1）零级和假零级反应若反应速度与反应物的浓度无关，这种反应称为零级反应。如光化反应中反应物对光的吸收，其反应速度与反应物的浓度无关。混悬液中药物的降解仅与溶液相中的药物量即药物的溶解度有关，而与混悬的固体药量无关；当药物降解后，固体相中的药物就溶解补充到溶液相中，保持溶液中的药量不变；而药物的溶解度为常数，故这类降解反应也为零级反应，但与真正的零级反应有所不同，故为假零级反应。根据式（16-1）可知，零级反应的ｎ＝0，则零级反应速度方程式为：-dC/dt＝K（16-2）其积分式为：C＝-Kt＋C0（16-3）（2）一级反应和假一级反应若反应速度与反应物浓度的一次方成正比，则称为一级反应。大多数药物以一级反应降解。根据式（16-1）可知，一级反应的ｎ＝1，则零级反应速度方程式为：-dC/dt＝KC（16-4）其积分式为：lgC＝-（Kt/2.303）＋lgC016-5）二种或二种以上反应物参加反应，当一种反应物浓度远超过另一种反应物浓度，或在反应中浓度基本不变时，该反应物的浓度可近似地看成为常数，故从形式上看为一级反应，但实际上有二种反应物参加反应，称为假一级反应。如用缓冲溶液调节pH值时，缓冲溶液中离子浓度（如H+）远高于药物浓度，其降解反应为假一级反应。4、有效期药剂学中的有效期是指制剂中的药物降解10%所需的时间，常用t0.9表示。根据（16-4）可得，一级反应的有效期为：t0.9＝0.1054/K（16-6）5、半衰期药剂学中的半衰期是指制剂中的药物降解50%所需的时间，常用ｔ1/2表示。根据（16-5）可得，一级反应的有效期为：t1/2＝0.693/K（16-5）（二）温度根据Vant′Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2-4倍。对不同反应，速度增大的倍数不同，这是一个经验规律，可以粗略估计温度对反应速度的影响。而Arrhenius定律则描述了温度与反应速度之间的关系：ｋ＝Aｅ-E/RT（16-7）,logk=E/2.303R×1/T+logA式中，ｋ是反应速度常数，A为频率因子，E为活化能，R是气体常数，T是绝对温度。此式是药物制剂稳定性预测的主要理论依据。温度越高，药物的降解反应越快，如青霉素水溶液的水解，在4℃时贮存，7天后损失效价16%；而在24℃贮存，7天后损失效价高达78%.因此，对易水解或易氧化的药物要注意控制温度，尤其是对注射液，在保证完全灭菌的前提下，适当减低灭菌的温度或缩短时间，避免不必要的长时间高温，以防止药物过快的水解或氧化；对热敏感的药物如某些生物制品、抗生素等，要根据药物性质，合理地设计处方，生产中可采取特殊工艺，如无菌操作、冷冻干燥、低温贮存等，以确保制剂质量。（三）pH被H+和OH-催化的反应，其速度在很大程度上随pH值而改变.在pH值较低时，主要是H+的催化作用；在pH值较高时，主要是OH-的催化作用；pH值在中间时，降解反应速度可以与pH无关或由H+和OH-共同催化。酯类药物在碱性条件下水解比较完全，其水解速度主要是由pH值决定，在酸性条件下影响较小，如盐酸普鲁卡因溶液，pH值在3.4-4时最稳定，pH值升高水解迅速加快。所以，酯类药物通常在中性或弱酸性时比较稳定。酰胺类药物的水解主要受OH-的催化，OH-浓度越大，pH值越高，水解越快。甙类药物易受H+催化水解，在偏酸性的溶液中加热易发生水解。（四）水分许多反应没有水分存在就不会进行，对于化学稳定性差的固体制剂，由于湿度和水分影响，在固体表面吸附了一层液膜，药物在液膜中发生了降解反应，如维生素C片、乙酰水杨酸片、维生素B12、青霉素盐类粉针、硫酸亚铁等。一般固体药物受水分影响的降解速度与相对湿度成正比，相对湿度越大，反应越快。所以在药物制剂的生产过程和贮存过程中应多考虑湿度和水分影响，采用适当的包装材料。（五）光线光是一种辐射能，波长越短，能量越大，该能量能激发许多药物的氧化反应，并使反应加快。药物的光解主要与药物的化学结构有关，酚类药物如苯酚、吗啡、肾上腺素、可待因、水杨酸等，还有分子中含双健的药物如维生素A、D、B12等都能在光线的作用下发生氧化反应。光敏感药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、辅酶Q、硝苯吡啶等。光解反应较热反应复杂，光的强度、波长，灌装容器的组成、种类、形状、与光线的距离等均对光解反应速度有影响，对于因光线而易氧化变质的药物在生产过程和贮存过程中，都应尽量避免光线的照射，有些应使用有色遮光容器保存。三影响中药制剂稳定性的因素和稳定化措施1．影响中药制剂稳定性的因素成分化学结构的影响降解反应：水解；氧化；异构体；聚合；脱羧。制剂工艺的影响（包括提取、分离、浓缩、干燥和成型过程）水分的影响：水分是许多化学反应的媒介，可导致某些药物的水解；固体药物暴露于湿空气之中，表面吸附水蒸气，可引起潮解、结块或发霉变质。空气（氧）的影响：空气中氧是中药制剂自氧化反应的根本原因，药物氧化的结果不仅可使含量降低，而且可能改变颜色或出现沉淀，甚至产生有害物质。温度的影响：一般来说，温度升高，反应速度加快，对反应速度常数来说是值增大。根据经验规则，温度每升高10℃，反应速度大约增加2～4倍。pH值的影响：液体制剂通常在某一特定的pH值范围内比较稳定。酸或碱可使溶液中不同反应的速度增大。光线的影响:药物暴露在日光下，可引起光化反应。利用光能作为活化能而发生的化学反应称为光化反应。如光线照射可导致酚类氧化反应、酯类水解反应、挥发油聚合反应的发生。因此，制剂光照稳定性试验，既可在普通贮存条件的光照下进行留样观察，也可在人工强光源照射下进行加速试验。2．稳定化措施（1）延缓药物水解的方法酯类、酰胺类和苷类药物易水解，可采用以下方法延缓水解。调节pH值：调节溶液适宜的pH值，延缓药物的水解。一般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯属二萜类化合物，在pH值为7时内酯环水解极其缓慢，在偏碱性溶液中则水解加快，当pH值接近10时，不仅内酯开环，转变为穿心莲酸，而且二萜双环可能发生双键移位、脱水、异构化、树脂化等反应，抗炎解热的疗效降低。降低温度：温度升高，反应速度加快，因此降低温度，可延缓药物的水解。对热敏感的药物在提取、干燥和成型时均应尽量降低受热温度和时间。改变溶剂：在水中不稳定的药物可采用乙醇、丙二醇和甘油等溶剂，延缓药物的水解。制成干燥固体：在水中不稳定的药物可制成干燥的固体制剂，如粉针剂、干颗粒压片或粉末直接压片等。并尽量避免与水分的接触。（2）防止药物氧化的方法具有酚羟基的有效成分，易被氧化，如吗啡、毒扁豆碱、黄芩苷等。含有不饱和碳链的油脂、挥发油等，在光线、氧气、水分、金属离子以及微生物等影响下，都能产生氧化反应。降低温度：降低温度，可使药物氧化降解的速度减慢。在提取、浓缩、干燥、灭菌、贮存等过程中，应尽量降低温度。避免光线：氧化反应可由光照引发。避光操作、避光保存均适于对光敏感的药物。防止药物氧化的方法驱逐氧气：在液体容器中通入惰性气体（如二氧化碳或氮气），可置换容器空间中的氧气。对于固体制剂，可采用真空包装。添加抗氧剂：抗氧剂分为水溶性和油溶性两类。常用的抗氧剂有焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠和硫代硫酸钠。控制微量金属离子：微量金属离子对药物自氧化反应有催化作用。应避免与金属器械的接触，或采取加入依地酸盐等螯合剂（如依地酸二钠）等方法，控制微量金属离子的影响。此外，调节适宜的pH值，也是延缓药物氧化的有效方法之一。（3）制备稳定的衍生物在不影响药物有效性与安全性的基础上，将不稳定成分制成盐类、酯类、酰胺类、高熔点衍生物或前体药物，以提高制剂的稳定性。（4）改进制剂工艺微型包囊：挥发性药物制成微囊后，囊材能使药物与外界环境（氧气、湿气、光线等）隔离，再制成片剂、丸剂、散剂、胶囊剂等固体剂型，可防止在制备和贮存过程中的挥发损失。环糊精包合：环糊精与药物分子形成包合物后，切断了药物分子与周围环境的接触，使药物分子得到保护。剂型固体化：凡是在水溶液中不稳定的药物，可考虑制成固体剂型。固体制剂包衣：中药片剂、丸剂等固体制剂包衣可降低吸湿性。小结通过本章节的学习，了解了影响药物稳定性的因素，并掌握了有效期和半衰期的计算四、中药制剂稳定性的考核方法留样观察法比较实验法化学动力学法——经典恒温法（药物的降解速度与温度的关系）原理：化学动力学理论经典恒温法的理论依据是Arrhenius公式：其对数形式为：K为药物：t1/2=0.693/k；有效期：t0.9=0.1054/k降解的速度常数，E为药物降解的活化能由此可求药物于不同温度下的半衰期和有效期五、中药固体制剂的稳定性稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药和制剂处方筛选时稳定性的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行；加速试验——三批（一般为40℃、RH为75%、放置6个月）预测药物稳定性，为新药申报临床研究与申报生产提供必要的依据。原料药和制剂需进行此项试验。供试品要求3批，按市售包装，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%的条件下放置6个月，1、2、3、6月末时检测。长期试验（室温留样考查，三年）为制定药物有效期提供依据。长期试验是在接近药品的实际贮存条件下进行的，原料药与制剂均需进行长期试验。供试品3批，按市售包装，在温度（25±2）℃，相对湿度（60±10）%的条件下放置12个月。每3个月取样一次。12个月以后，如仍需继续考察，18、24、36月时取样，以确定药品的有效期。6个月数据可用于新药申报临床研究12个月数据可用于新药申报生产