医院常用抗真菌药物详解

抗真菌药物2Page23青霉曲霉大型真菌4真菌（fungus）★真核细胞组成有细胞壁，不具有叶绿素★从外界获取碳源，行腐生或寄生生活★基本结构为菌丝和孢子Page4566b1,6葡聚糖磷脂双分子层几丁质麦角固醇b1,3葡聚糖合成酶甘露聚糖β1,3葡聚糖真菌细胞膜、壁结构7真菌感染常见病原菌常见感染部位念珠菌曲霉菌隐球菌毛霉菌等手癣、足癣甲癣体癣真菌感染的类型8浅表层真菌感染1.甲癣、手、足、体、股癣常见病表现在皮肤、黏膜、皮下组织由于环境差、气候潮湿卫生习惯、生活质量低下的人群易患9深部真菌感染2.抗生素的大量使用或滥用菌群失调免疫抑制剂的大量使用皮质激素器官移植白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力发生在黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼10深部真菌感染的常见病原菌曲霉菌属毛霉菌念珠菌属隐球菌属11双相型真菌酵母型真菌丝状型真菌假丝酵母菌属新型隐球酵母菌曲霉菌属毛霉菌属组织胞浆菌属球霉菌属球孢子菌属青霉菌属12抗真菌药物的研发速度1950196019802000AmBisomefluconazoleAmphocilAbelcetitraconazoleketoconazolemiconazole5-flucytosineterbinafineAmphotericinBNystatinGriseofulvin13抗真菌药物灰黄霉素水杨酸，龙胆紫等咪唑类抗真菌药物50年代末60年代末50年代初抗真菌药物的发展80年代初氟康唑，伊曲康唑等三唑类药物抗真菌药物分类15抗真菌药物分类—按作用机理分类作用机理分类代表类别代表品种杀菌性抗真菌药物作用于细胞膜麦角固醇结合剂多烯类两性霉素B作用于细胞壁β-1,3葡聚糖合成酶抑制剂棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净抑菌性抗真菌药物作用于细胞膜P450-14α-去甲基酶抑制剂唑类氟康唑伏立康唑伊曲康唑作用于细胞核抑制RNA、DNA合成氟胞嘧啶类5-氟胞嘧啶真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层b-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类(卡泊芬净)P450酶氮唑类（氟康唑）多烯类（两性霉素B）真菌结构和抗真菌药物作用部位示意图麦角固醇细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶17抗真菌药作用机制角鲨烯环氧化酶细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶烯丙胺类氮唑类P450酶14位还原酶和7-8位异构酶18两性霉素B多烯类19多烯类药物作用机制（两性霉素B）麦角固醇细胞膜两性霉素B与麦角固醇结合作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出药物作用后药物作用前20两性霉素B两性霉素B还可作为孕妇抗真菌治疗的首选药物21两性霉素B抗菌谱广：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、酵母菌、皮炎芽生菌、球孢子菌属等有效；部分土曲霉天然耐药；皮肤和毛发癣菌通常耐药。作用强，耐药相对较低，是侵袭性真菌感染的标准治疗药物22临床应用两性霉素B目前仍是治疗严重系统真菌病的首选药物之一对某些真菌效差或无作用(土曲菌、毛霉菌、皮肤、毛发癣菌)23药代动力学特点几乎不被肠道吸收，肌内注射吸收不规则，静脉给药较为理想。药物分布：药物组织浓度最高者为肾，其余依次递减为肝、脾、肾上腺、肺、甲状腺、心、骨骼肌、胰腺、脑和骨。在胸水、腹水和滑膜液中药物浓度为同期血药浓度的1/2蛋白结合率91-95%，双相消除（血浆半衰期24h，组织半衰期长达15天）不易被透析清除。24用法与用量1－5mg根据全身反应0.5－0.7（0.02－0.1mg/kg）mg/kg每日或隔日增加5mg最高单次剂量不超过1mg/kg。2525两性霉素B-不良反应肾脏低钾血症恶性高热、寒战头痛等胃肠道肝脏血液系统心血管系统神经系统过敏性休克、皮疹等变态反应偶有发生注射部位可发生血栓性静脉炎，外用可有局部刺激2626两性霉素B－用药须知■当血尿素氮和肌酐值升高具有临床意义时，要考虑停药或减少剂量。■当一个疗程的总剂量大于5g时可引起永久性的肾功能损害。27两性霉素B—用药须知■5%GS溶解，避光输注，输注时间6-8h■避免与其他肾毒性药物合用■与洋地黄类药物合用时警惕洋地黄毒性反应■静脉滴注前或静脉滴注时可给予小剂量（2至5mg）肾上腺皮质激素以减轻反应。■静脉滴注时可在输液内加入肝素或间隔1至2日给药一次，以减少局部血栓性静脉炎的发生；同时应避免药液外漏导致局部刺激。28肝肾功能不全患者的药物调整肝功能不全患者慎用，严重肝病患者禁用肾功能不全时的剂量调整肌酐清除率（mL/min）给药间隔＞502410-5024＜1024-36实验室监测指标1、肾功能剂量递增时隔日测定，疗程中至少每周2次2、周围血常规每周1次3、肝功能检查4、血钾每周至少2次两性霉素B剂型改进两性霉素B脂质体—L-AmB两性霉素B脂质复合物—ABLC两性霉素B胶体分散体--ABCD31优点（1）减低了两性霉素B的静脉滴注时的局部刺激和毒副作用，可增加每天用量达普通两性霉素B的10倍。（2）提高单核吞噬器官如肝、脾、肺组织的药物浓度。32药代动力学特点分布容积大，组织浓度高药物吸收后在肝、脾、肺中的药物浓度明显高于应用相同剂量传统两性霉素B制剂，而肾脏药物浓度则明显低于传统制剂。33不良反应两性霉素B脂质体治疗时，寒战、发热等即刻不良反应的发生率较传统制剂明显低，肾损亦少见。脂质体两性霉素B（L-AmB）可引起肺部不良反应，表现为特征性的三联征：肺部损害（胸痛、呼吸困难和缺氧）；腹痛、腰痛或腿痛；皮肤潮红或荨麻疹（20%）34用法用量：1mg/kg/d3-5mg/kg/d注意事项：（1）清除半衰期为100—150h（2）L-AmB急性输液反应常见（20-40%）（患者表现为用药后胸痛、呼吸困难、低氧血症；腹痛、肢体痛、面部潮红、发作荨麻疹等）35两性B含量每日剂量两性霉素B去氧胆酸盐AmBFungizone2－7％0.5-1mg/kg两性霉素B脂质复合体ABLC33％5mg/kg(用5％糖水)两性霉素B胶样分散体ABCDAmphotec50％3-6mg/kg脂质体两性霉素BL-AmBAmBisome10％1mg/kg开始→4mg/kg(3-5)(总1-2g)两性霉素B及三种含脂类制剂三唑类药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑第一个三唑类抗真菌药物第一个对曲霉有效地三唑类抗真菌药物抗菌活性进一步增强对接合菌（毛霉）有效37唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）细胞膜唑类药物麦角固醇麦角固醇合成途径角鲨烯毒性固醇抑制麦角固醇合成14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制唑类药物药物作用后药物作用前38三唑类药物抗菌活性比较菌种氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑白色念珠菌SSSS热带念珠菌SSSS近平滑念珠菌SSSS光滑念珠菌S-DDtoRS-DDtoRS-DDtoRS-DDtoR克柔念珠菌RS-DDtoRSS葡萄牙念珠菌SSSS烟曲霉RSSS黄曲霉RSSS土曲霉RSSS隐球菌SSSS毛霉RRRS三唑类药物药代动力学比较药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑口服生物利用度90%胶囊：20%左右口服溶液：50-60%96%蛋白结合率11-12%99.8%58%血脑屏障54-85%不可透过透过良好半衰期（h）27-3720-306-9代谢少量于肝脏绝大部分绝大部分排泄肾脏（原型80%）粪便（54%）肾脏（35%）多途径排泄肾脏（＜2%）血液透析可被清除不可被清除可被清除FDA妊娠分级C级C级C级40氟康唑NNNHONNNFF临床应用1全身性和粘膜念珠菌病（也可用于受到易致念珠菌感染因素作用的患者：预防作用）隐球菌病（主要用于巩固治疗）接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病病人及其他恶性肿瘤病人的预防治疗相对安全、低价42药代动力学特点口服可吸收给药量80-90%，不受胃酸的影响（与伊曲康唑、酮康唑不同）。氟康唑与血浆蛋白结合率低（11～12%）。脑脊液中药物浓度可达到血药浓度的50-94%，对正常和炎症脑膜均具强大穿透力。与其它唑类药物不同，氟康唑很少在体内代谢，80%以上经肾脏以原形的形式排泄。Scr下降时需调整剂量。可经透析除去43氟康唑—用法用量负荷剂量：800mg/d（12mg/Kg/d）维持剂量：400mg/d（6mg/Kg/d）预防性用药：200-400mg/d不良反应不良反应轻微，主要为轻微肠胃道症状、皮疹、头痛、头昏、剥脱性皮炎等。20%AST升高，12-20%毛发脱落（可逆性）。45氟康唑—注意事项长期使用注意监测肝功能警惕罕见肝毒性和剥脱性皮炎的发生肾功能不全时的剂量调整肌酐清除率（mL/min）推荐剂量的百分比＞50100%≤50（未透析）50%定期透析患者每次透析后应用100%推荐剂量伊曲康唑NNNOOHONNNNNH3CCH3OClCl48口服吸收不完全（胶囊：20%左右，口服溶液：50-60%）抑酸药影响吸收本药血浆蛋白结合率高达99％，半衰期为20－30h。在肺、肾、肝脏等中的药物浓度要比相应的血药浓度高两到三倍,脑脊液中药物浓度低。停药后药物在皮肤、黏膜组织中保留1－4周。本药主要在肝脏代谢，参与整个代谢的酶类为CYP3A4。不易被透析清除。药代动力学49临床应用曲霉病念珠菌病隐球菌病（非脑膜炎）组织胞浆菌、孢子丝菌病等双相真菌-一线用药对发热伴中性粒细胞减少的患者疑为系统性真菌感染时的经验性治疗尚在审批中。皮肤癣菌病、花斑癣、糠秕孢子菌毛囊炎、皮肤粘膜念珠菌病50■血液偶见一过性血小板、中性粒细胞减少■精神神经系统可见头痛、头昏、感觉异常■胃肠道可见恶心、呕吐、腹痛或腹泻等■肝脏肝炎、肝衰竭■泌尿体统部分患者可能出现尿频、尿失禁■过敏反应皮疹、剥脱性皮炎等■心脏充血性心力衰竭■内分泌大剂量（600mg/d）可引起可逆性肾上腺功能不全及严重低血钾伊曲康唑—不良反应2001年FDA报告中指出A使用伊曲康唑治疗肝移植患者出现严重肝衰竭，包括死亡B伊曲康唑可导致患者发生充血性心力衰竭（CHF）5151伊曲康唑-用法用量IPFI的确诊、拟诊和经验治疗:第1—2天:200mg,Bid;第3—14天:200mg,Qd;输注时间不得少于1h;序贯使用口服液:200mg,Bid,IPFI的预防治疗:每天5mg/kg,疗程一般为2—4周。52伊曲康唑给药说明1、避免与抑酸药联用2、用药后出现有关肝炎的症状和体征（如食欲减退、恶心、呕吐、疲劳、腹痛或尿色加深）、CHF的症状和体征，应立即停药3、与多种药物存在相互作用肝肾功能不全患者的用药肝功能不全有肝脏基础疾病的患者应当尽量避免使用伊曲康唑。肾功能不全肌酐清除率＜30mL/min的患者避免静脉给药。伏立康唑药代动力学特点口服给药后迅速吸收，生物利用度达96％。食物可影响药物的吸收（生物利用度约下降20%），因此应在进食后1～2小时服药。血浆蛋白结合率约58%；药物在脑脊液中的浓度接近血浆。药物通过肝脏代谢（80%）为无活性代谢产物，由肾脏排出，尿中原形药物不到5％。轻到中度肝硬化患者需调整剂量。肾功能不全患者口服伏立康唑无需调整剂量。56临床应用主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染1.侵袭性曲霉菌病（优于两性霉素B）2.对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重感染3.由足放线菌属和镰刀菌引起的严重感染57伏立康唑－不良反应视觉异常（15％－45％）转氨酶升高、腹痛、恶心、呕吐、腹泻的发生率大于10％。头痛的发生率大于10％，偶可发生幻觉。外周皮疹、水肿发生率大于10％。偶可发生过敏反应及表现为发热和低血压的类过敏反应。长期治疗的患者可出现光敏反应5858伏立康唑-用法用量负荷剂量:静脉给予6mg/kg,Q12h,连用2次。维持剂量:静脉给予4mg/kg,Q12h。治疗不耐受者:将维持剂量降至3