制药企业GMP实施指南

制药企业GMP认证实施指南第一章总则第一节厂址和总图一、药品生产工厂的厂址选择，应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定应在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。应远离铁路、码头、机场、交通要道以及散发大量粉尘和有害气体的工厂（如化工厂、染料厂及屠宰厂等）、贮仓、堆场等有严重空气污染、水质污染、振动和噪音干扰的区域。如不能远离严重空气污染区，则应位于其最大频率风向上风侧，或全年最小频率风向下风侧。排水良好，应无洪水淹没危险。目前和可预见的市政区域规划，不会使厂址环境产生不利于药品质量的影响。水、电、燃料、排污、物资供应和公用服务条件较好或所存在的问题在目前和今后发展时能有效、妥善地解决。第一节厂址和总图二、药品生产工厂的总平面布置（即总图）应根据下列原则，并经技术经济方案比较后确定。药品生产工厂的总平面布置在遵循国家有关工业企业总体设计原则外，还应按照不对药品生产产生污染，营造整洁的生产环境的原则确定。生产、行政、生活和辅助区的总体布局应合理、不得互相妨碍。生产厂房应布置在厂区环境清洁区域，厂区的地面、路面及运输不应对药品的生产造成污染。药品生产厂房与市政交通干道之间距离不宜小于50m。对于兼有原料药和制剂的药厂，应考虑产品的工艺特点和防止秤时交叉污染，合理布局、间距恰当。原料药生产区应置于制剂秤区的下风侧，青霉素生产厂房的设置应严格考虑与其他产品的交叉污染。第一节厂址和总图在符合消防安全和尽量减少互相交叉污染的原则下，宜减少独立厂房幢数，建立联合厂房，以减少厂区道路及其造成的污染，减少厂区运输量和缩短运输线路。但生产青霉素类等高致敏性药品必须使用独立的厂房与设施；避孕药品的生产厂房应与其他药品生产厂房分开；生产用菌毒种和非生产用菌毒种、生产用细胞与非生产用细胞、强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品等的加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行，其贮存要严格分开。危险品库应设于厂区安全位置，并有防冻、隆温、消防措施；麻醉药品和剧毒药品应设专用仓库，并且防盗措施。动物房的设置应符合国家颁布的有关规定，并有专用的排污和空调设施。第一节厂址和总图厂区布置和主要道路应贯彻不流与货流分流的原则，尽量避免相互交叉。厂区道路面应选用整体性好、灰尘少的材料，如沥青、混凝土。厂房与道路之间应有一定距离的卫生缓冲带，缓冲带可种植草坪，严禁种花，树木周围以卵石覆盖土壤，绿化设计做到“土不见天”。厂房周围宜设环形消防车道（可利用交通道路），如有困难时，可沿厂房的两个长边设置消防通道。药品生产厂房周围不宜设置排水明沟。车辆的停车场应远离药品生产厂房。生产废弃物的回收应独立设置。第二节药品生产区域的环境参数一、一般规定药品生产区域的环境参数主要包括空气洁净度（尘粒数和微生物数）、温度和湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等。为了保证药品生产质量、防止生产环境对药品的污染，生产区域必须满足规定的环境参数标准。药品生产区域应以空气洁净度（尘粒数和微生物数）为主要控制对象，同时还应对其温度、湿度、新鲜空气量、压差、照度、噪声等参数作出必要的规定，其中至少应对温度、湿度、压差、悬浮粒子、微生物进行验证。环境空气中不应有不愉快气味以及有碍药品质量和人体健康的气味。第二节药品生产区域的环境参数二、环境参数和的设计标准（一）药品生产洁净室（区）空气洁净度分为四个等级参见【表2.1】洁净室（区）空气洁净度级别表药品生产环境对洁净度的具体分区，可参见【表2.2】药品生产环境洁净度分区表，但应以有关具体规定为准。（二）温度和相对湿度洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺相适应。无特殊要求时，温度应控制在18~26℃，相对温度应控制在45%~65%。第二节药品生产区域的环境参数（三）压差洁净室必须维持一定的正压，可通过使送风量大于排风量的办法达到，并应有指示压差的装置。空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5Pa，洁净室（区）与室外大气的静压差应大于10Pa，并应有批示压差的装置。工艺过程产生大量粉尘、有害物质、易烯易爆物质及生产青霉素类强致敏性药物，某些甾体药物，任何认为有致病作用的微生物的生产工序，其操作室与其相邻房间或区域应保持相对负压。第二节药品生产区域的环境参数（四）新鲜空气量洁净室内应保持一定的新鲜空气量，其数值应取下列风量中的最大值：①非单向流洁净室总送风量的10%~30%，单向流洁净室总送风量的2%~4%；②补偿室内排风和保持正压值所需的新鲜空气量;③保证室内每人每小时的新鲜空气量不小于40。（五）照度洁净室（区）应根据生产要求提供足够的照明。主要工作室的照度宜为300Lx；在辅助工作室、走廊、气闸室、人员净化和物料净化用室可低于300Lx，但不宜低于150Lx；对照度不特殊要求的生产部位可设置局部照明，厂房应有应急照明设施。第二节药品生产区域的环境参数（五）噪声洁净室内噪声级就符合下列要求：①动态测试时，洁净室的噪声级不宜在于75dBA；②静态测试时，乱流，洁净室的噪声级不宜大于60dBA；层流，洁净室的噪声级不宜大于65dBA。洁净厂房的噪声控制设计必须考虑生产环境的空气洁净度要求，不得因控制噪声而影响洁净室的净化条件。第三节工艺布局及厂房一、工艺布局基本要求1.工艺布局应按生产流程要求做到布置合理、紧凑，有利于生产操作，并反保证对生产过程进行有效果管理。2.工艺布局要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，并符合下列要求。1)分别设置人员和物流进入生产区域的通道，必要时应设置极易造成污染的物料和废弃物的专用出入口；2)进入洁净区的人员必须有相应的净化用室和设施，其要求应与生产区洁净级别相适应；3)进入洁净区的物料必须有与生产区洁净级别相适应的净化用室和设施，根据秤实际情况可采用物料清洁室、货淋（气闸室）或传递窗（柜）进入洁净区，进入非最终灭菌无菌药品生产区的原辅料、包装材料和其他物品必要时还应设置灭菌室或灭菌设施，但不得对洁净环境产生不良影响；第三节工艺布局及厂房4)洁净区内物料传递输送路线尽量要短，减少折返；5)生产中的废弃物不宜与物料进口合用一个气闸或传递窗（柜）；6)洁净区内的半成品不宜直接进入一般生产区，可采用传递窗（柜）、气闸或设置相应的设施进入一般生产区，传输带不得穿越不同洁净级别区域。第三节工艺布局及厂房3.生产操作区内应只设置必要的工艺设备和设施。用于生产、贮存的区域不得作为非本区域内工作人员的通道。4.人员和物料使用的电梯宜分开。电梯不宜设施在洁净区内，必须设置时，电梯前设气闸室或采取确保洁净区空气洁净度的其他措施。5.在满足工艺条件的前提下，为了提高净化效果，节约能源，有空气洁净度要求的房间戽量做到以下要求：1)空气洁净度相同的房间或区域相对集中；2)空气洁净度高的房间面积合理布置；3)不同空气洁净度房间之间相互联系应有防止污染措施，如气闸室或传递窗（柜）等。第三节工艺布局及厂房6.在药品洁净生产区域内应设置与生产规模相适应的备料室、原辅材料、中间体、半成品、成品存放区域。存放区域内应安排待验区、合格品区和不合格品区，并按下列要求布置；1)备料室、原辅材料存放区、中间体存放区、半成品存放区其空气洁净度与生产区空气洁净度相同；2)备料室可视生产规模设置在仓库或生产车间内，并配备相应的称量室（区）；3)不合格中间体、半成品需设置专用回收间，其空气洁净等级宜同生产区的等级；4)原辅材料、中间体、半成品存放区尽可能靠近与其相联系的生产区域，减少运输过程中的混杂和污染；5)成品待检区与成品仓库区应有明显区别标志，不得发生混杂。成品待检区可布置在生产区或入库前区。第三节工艺布局及厂房二、洁净厂房基本要求1.建筑平面和空间布局应具有适当的灵活性。洁净区的主体结构不宜采用内墙承重。2.洁净厂房主体结构的耐久性应与室内装备、装修水平协调，并应具有防火、控制温度变形和不均匀沉陷性能。建筑伸缩缝应避免穿过洁净区。3.洁净区内设置技术夹层或技术夹道，用以布置风管和各种管线。4.洁净区内通道应有适当宽度，以利于物料运输、设备安装、检修等。5.洁净区内有防爆要注的区域宜靠外墙布置，并符合国家现行《建筑设计防火规范》和《爆炸和火灾危险环境电力装置设计规范》。第三节工艺布局及厂房6.洁净区应按《建筑设计防火规范》的要求调协安全出口，满足人员疏散距离要求。7.放射性药品生产厂房应符合国家关于辐射防护的有关规定。8.洁净区的室内装修应选用气密性良好，且在温度和湿度变化的作用下变形小的材料。9.洁净室墙壁和顶棚的表面应无裂缝、光洁、平整、不起灰、不落尘土、耐腐蚀、耐冲击、易清洗、避免眩光（如采用瓷釉漆涂层墙面和金属隔热夹芯板），阴阳角均宜做成圆角，以减少灰尘积聚和便于清洁。10.洁净室地面尖整体性好，平整、无缝隙、耐磨、耐腐蚀、耐撞击、不易积静电、易除尘清洗（如采用环氧自流平整地坪或现浇水磨石地面）。第三节工艺布局及厂房11洁净室的门窗造型要简单、平整、不易积尘、易于清洗，密封性能好。门窗不应采用木质等引起微生物繁殖的材料，以免生霉或变形。门窗与内墙宜平整，不应设门槛，不留窗台。洁净室内的门宽度应能满足一般设备安装、修理、更换的需要。气闸室、货淋室的出入门应有不能同时打开的措施。12洁净厂房每层高度应满足洁净室操作面净高和技术夹层布置管线要求的净空高度。13需在技术夹层内更换高效过滤器的技术夹层墙面、顶棚宜刷涂料饰面。14送风道、回风道、回风地沟的表面装修应与整个送、回风系统相适应，并易于除尘。15厂房应有防止昆虫和其他动物进入的措施。16洁净室安装的水池、地漏不得对药品生产产生污染。17100级洁净区（室）不得设置地漏。18洁净室（区）内各种管道、灯具、风口以及其他公用设施，在设计和安装时应考虑避免出现不易清洁的部位。第四节设备选型及安装一、设备的选型和设计1.设备的选型和设计应满足生产规模及生并工艺的要求；用于制剂生产的配料、混合、灭菌等主要设备和用于原料药精制、干燥、包装的设备其容量应与生产批量相适应。2.洁净室（区）内的设备，应易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养，并能防止差错和减少污染，设计和选用时应满足下列要求：①结构简单，需要清洗和灭菌的零部件要不得易于拆装，不便拆装的设备要设清洗口。设备表面应光洁，易清洁。与物料直接接触的设备内壁应光滑、平整、避免死角，易清洗，耐腐蚀；②凡与物料直接接触的设备内表层应采用不其反应，不释出微粒及时不吸附物料的材料；第四节设备选型及安装③设备的传动部件要密封良好，所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染；④洁净室（区）内使用的设备尖尽量密闭，并具有防尘、防微生物污染的措施；⑤无菌作业所需的设备，除符合以上要示外，还应满足灭菌的需要。3.对生产中发尘量大的设备如粉碎、过筛、混合、制粒、干燥、压片、包衣等设备应附带防尘围帘和捕尘、吸粉装置；以除尘后排入大气的尾气应符合国家有关规定。4.干燥设备进风口应有过滤装置，出风口有防止空气倒流装置。第四节设备选型及安装5.洁净室（区）内应尽量避免使用敞口设备，若无法避免时，应有避免污染措施。6.无菌药品生产所使用的灭菌柜宜采用双扉式，并具有自动监测、记录装置，其容积应与生产规模相适应。7.无菌药品生产药液接触的设备、容器具、输送泵等应采购员用优质耐腐蚀材质，密封垫宜采用硅橡胶等材料。8.无菌制剂生产中使用的封闭性容器应用蒸汽灭菌，宜在原们清洗、灭菌。9.应设计或选用轻便、灵巧的物料传送工具（如传送带、小车等）；不同洁净级别区域传递工具不得混用；1万级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越其他较低级别区域。第四节设备选型及安装10.设备的自动化或程控设备的性能及准确度应符合生产要求，并有安全报警装置。11.不得选用可能释出纤维的药液过滤装置，否则须另加非纤维释出性过滤装置，禁止使用含石棉的过滤装置。12.设备外表不得采用易脱落的涂层