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第三章制药卫生第一节概述一．药剂卫生的重要性防止微生物污染是保证药剂安全可靠，质量稳定，便于长期保存的重要环节。二．药剂质量变化的原因1、自身物理化学性质不稳定。外观、色泽改变。2、微生物污染，变质、疗效降低。三.药剂被微生物污染的后果1.物理性状改变2.有效成分破坏：如生物碱提供某些微生物的氮源与碳源。3.产生有害毒素。如黄曲霉素，油发酵产生丙烯醛。4.药源性继发感染5.致敏：热原（脂多糖）6.产生微粒（直径50um）物质，致脉管炎，血栓、肉芽肿。四、微生物限度标准《药品卫生标准》：1977，1986，1989（一）致病菌口服药品每g或每ml不得检出大肠杆菌，含动物药及脏器的药品同时不得检出沙门菌，外用每g或每ml不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌；阴道、创伤、溃疡用制剂同时不得检出破伤风杆菌。一次为准，检出以不合格处理（二）活螨不得检出（三）细菌与霉菌按2005版〈中国药典〉：1、要求无菌或标示无菌的制剂：应符合无菌检查规定2．口服制剂：1）不含药材原粉的制剂：细菌数：≤1000个/g，≤100个/ml霉菌和酵母菌数：≤100个/ml或g大肠埃希菌：每1g或1ml不得检出(各口服制剂均同）2）含药材原粉的制剂细菌数：≤10000个/g，≤500个/ml丸剂≤30000个/g霉菌和酵母菌数：≤100个/ml或g大肠埃希菌：每1g或1ml不得检出大肠菌群：≤100个/g，≤10个/ml3）含豆豉、神曲等发酵成分的制剂：细菌数：≤100000个/g，≤1000个/ml霉菌和酵母菌数：≤500个/g，≤100个/ml大肠埃希菌：每1g或1ml不得检出大肠菌群：≤100个/g，≤10个/ml3、局部给药制剂1）用于手术、烧伤或严重创伤的：应符合无菌检查规定2）用于表皮或粘膜不完整、含药材原粉的：细菌数：≤1000个/g或10cm2，≤100个/ml霉菌和酵母菌数：≤100个/g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm2(各外用制剂均同）3）用于表皮或粘膜完整、含药材原粉的：细菌数：≤10000个/g或10cm2，≤100个/ml霉菌和酵母菌数：≤100个/g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm24）、眼部给药制剂细菌数：≤10个/g或ml霉菌和酵母菌数：每1g或1ml不得检出金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌：每1g或1ml不得检出5）、耳、鼻及呼吸道给药制剂细菌数：≤100个/g、ml或10cm2霉菌和酵母菌数：≤10个/g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌:不得检出/g、ml或10cm2大肠埃希菌：鼻及呼吸道给药制剂不得检出/g、ml或10cm26）、阴道、尿道给药制剂细菌数：≤100个/g或ml霉菌和酵母菌数：≤10个/g或ml金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、梭菌：不得检出/g或ml7）、直肠给药制剂细菌数：≤1000个/g，≤100个/ml霉菌和酵母菌数：≤100个/g或ml金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌：不得检出/g或ml8）、其它局部给药制剂细菌数：≤100个/g、ml或cm2霉菌和酵母菌数：≤100个/g、ml或10cm2金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌：不得检出/g、ml或10cm24、含动物组织及动物类原药材粉（蜂蜜、王浆、动物角、阿胶除外）的口服制剂：每10g或10ml还不得检出沙门氏菌5、有兼用途径制剂：应符合合途径的标准6、霉变、长螨者：以不合格论。7、中药提取物及辅料：参照相应制剂的限度标准二．药物被微生物污染的途径与预防措施1.药物原料：中药材，带有泥土和微生物。并含有营养成分,使微生物生长和繁殖。应对原料作前期处理，减少或杀灭微生物。2.辅助材料：制药用水（有相应的质量要求），常用的赋形剂和附加剂带有微生物．应严格选择与消毒3.制药器械：制药设备和用具，用后应尽快地清洗干燥，必要时消毒灭菌。4.环境条件：不洁空气中微生物数量多。车间内应达到规定洁净程度。5.操作人员人体外表，穿戴的衣、帽带有微生物。必须对工作人员的个人卫生作出具体规定。6．包装材料应采用适宜方法进行消毒，以杜绝微生物的污染。第二节制药环境的卫生管理一、中药制药环境的基本要求：P34（一）环境（二）布局（三）厂房设计与设施装备要求二．空气洁净技术与应用1.空气洁净技术含义系指创造洁净的空气环境(洁净空气室、洁净工作台)的各种技术总称。两类目的：人类保健；工业生产中药制药生产场所空气洁净技术的目的是控制生产场所中空气的尘粒浓度和细菌污染，以及适当的温度、湿度，以防止对产品质量的影响；（一）非层流型空调系统概念：以紊流气流运动形式，使用高度净化空气将操作室内空气产生的尘埃稀释。1、原理：鼓风机开动→空气进入送风室→油浸玻璃丝滤过器(或聚胺酯泡沫塑料,除尘埃和细菌)→洗涤降温室（喷雾管喷水雾洗涤除尘埃和细菌，冷却器降温，水气凝结除去，并可调节湿度）→挡水板除雾→加热器调温→油浸玻璃丝滤器(或泡沫塑料)→鼓风机送入室内→室内空气输回送风室循环。操作室内压力应稍大于一个大气压，相对湿度为40％—60％。2、特点：•可除去大部分尘埃。•气流属紊流，呈错乱状态，可使室内静止的微粒混合聚集或重新飞扬，室内部分空气停滞。•只能用纯净空气稀释粒子浓度，不能全部除净。•设备费用低，达到的洁净级别较低（１０万或１万级）（二）层流洁净空气技术广泛采用。1、概念：气流运动形式是层流，用高度净化的气流作载体，将操作室内空气产生的尘埃排出2、工作原理：水平层流洁净室（层流净化工作台基本相同）：由若干台净化单元组成一面墙体，每台净化单元由送风机、静压箱体、高效空气滤过器组成。净化单元机组吸入部分新鲜空气与洁净室内空气→高效空气滤过器→洁净室→向对面排风墙流去→部分由余压阀排出室外，大部分经循环使用。水平层流（horizontallaminarflow）以高效过滤器为送风口满布一侧壁面，对应壁面为回风墙，气流以水平方向流动。可达１００级为克服尘粒沉降，端面风速不小于0.35m/s。水平层流的造价比垂直层流低。垂直层流（verticallaminarflow）以高效过滤器为送风口布满顶棚，地板全部做成回风口，使气流自上而下地流动。可达１００级实现层流必须有足够的气速，以克服空气对流。垂直层流的端面风速在0.25m/s以上，换气次数载400次/h左右，造价以及运转费用很高。3、层流洁净空气技术特点：a.层流是粒子流体连续稳定的运动形式，粒子不易聚结，流速高，粒子不沉积；b.室内空气不停滞；c.空气经净化，无尘埃，无菌；d.新脱落的微粒经气流很快带走．有自行除尘能力；e.可避免粉末交叉污染。因此，采用层流洁净空气技术可使洁净室内达到很高的洁净度。三、洁净室的卫生与管理制剂生产厂房的内部布置必须根据药品的种类、剂型以及生产工序、生产要求等合理划分区域，即一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。控制区：要求达到10万级，人员均须更衣后经缓冲室才能进入。洁净区：要求达到1万级或100级。人员应经淋浴、更衣、风淋后才能进人。要求较高的关键工序，还可在洁净室的局部安置层流净化工作台我国GMP把药厂洁净度分为四级：洁净区：100级，10000级控制区：100000级，300000级。各级适用范围如下。1）100级（或10,000级背景下的局部100级）：均为无菌药品生产（即法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）：a.最终灭菌药品：大容量注射剂（≥50ml）的罐装。b.非最终灭菌药品：灌装前不需除菌过滤的药液的配制；注射剂的灌封、分装和压塞，冻干粉针的罐装、压塞；直接接触药品的包装材料最终处理后的暴露环境。c.无菌原料药的暴露环境2）10,000级：均为无菌药品a.最终灭菌药品：注射剂的稀配、过滤；小容量注射剂的罐封；直接接触药品的包装材料的最终处理。b.非最终灭菌药品：罐装前需除菌过滤的药液的配制。供角膜创伤或手术用滴眼剂的配制和罐装等；3）100,000级：包括无菌药品与非无菌药品.（1）无菌药品a.最终灭菌药品：注射剂的浓配或采用密闭系统的稀配。b.非最终灭菌药品：轧盖。直接接触药品的包装材料最后一次清洗的最低要求。（2）非无菌药品a.非最终灭菌口服液体药品的暴露工序；b.深部组织创伤外用药品、眼用药品的暴露工序；c.除直肠用药外的腔道用药的暴露工序。4)300,000级：均为非无菌药品a.最终灭菌口服液体药品的暴露工序;b.口服固体药品的暴露工序;c.表皮外用药品暴露工序;d.直肠用药的暴露工序.e.非无菌原料药的暴露环境的最低要求。第三节灭菌法与无菌操作一、概述1.灭菌（sterilization）：是指采用物理或化学方法将所有致病和非致病的微生物繁殖体和芽胞全部杀灭的技术。2.除菌（debacteria）是利用过滤介质或静电法将杂菌予以捕集、截留的技术。3.防腐（antisepsis）是指以物理或化学方法防止和抑制微生物生长与繁殖的技术。4.消毒（disinfection）是指采用物理和化学方法将病原微生物杀死的技术。5.灭菌法的分类：干热灭菌法热力灭菌法湿热灭菌法物理灭菌法射线灭菌法过滤灭菌法灭菌法气体灭菌法化学灭菌法化学药品杀菌法无菌操作法一D值、Z值、F值与F0值微生物的死亡速度属于一级或近似一级动力学过程，符合下列方程：式中．N０为原始的微生物数，Nt为t时残存的微生物数，k为微生物致死速度常数D值定义为：在一定灭菌温度下被灭菌物品中微生物数减少90％所需时间。根据D值的定义，则：z值：在一定温度条件下对特定的微生物灭菌时，降低一个1gD所需升高的温度数，z值的单位为℃。可用公式表示为：F值：在一定灭菌温度(整个灭菌过程中所经历的各种温度)Ｔ时，给定Z值所产生的灭菌效果，与参比温度Ｔ０给定Ｚ值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间，单位为“min”．F0值：Z值为10℃时，一定灭菌温度（T）所产生的灭菌效果，与121℃（即参比温度Ｔ０）产生的灭菌效力相同时所相当的时间（min）。Z值为10℃，意思是当灭菌时间减少到原来灭菌时间的10%时［如从10min变为1min，即降低1个1gD或1gD１10－1gD２1＝１］，需具有相同的灭菌效果，所需升高的灭菌温度为10℃。F0值可认为是将在一定温度（如115℃）和一定时间（如30min）下灭菌的效果，折算为在121℃下灭菌的效果相同时所需要的时间.一般规定F0值≥8min.为增加安全系数，实际控制时应增加，以F0=8～12min为宜二、物理灭菌法利用各种物理因素灭菌。（一）干热灭菌法（thermalsterilization）高热破坏蛋白质和核酸中的氢键，使酶失去活性。干热灭菌法主要包括：火焰灭菌法和干热空气灭菌法。1、火焰灭菌法直接在火焰中烧灼灭菌的方法。灭菌迅速、可靠、简便。适用：耐火焰材质的物品，如金属、玻璃及瓷器等用具的灭菌，不适用于药品的灭菌。方法：酒精火焰，通过火焰3次，每次数秒。注意利用外部氧化焰。燃烧在器壁的酒精不能灭菌。2、干热空气灭菌法在高温（160-170℃）干热空气中灭菌的方法。适用：•耐高温的玻璃制品、•金属制品、•不允许湿气穿透的油脂类、•耐高温的粉末材料缺点：是穿透力弱，温度不易均匀，而且灭菌温度较高，灭菌时间较长，不适于橡胶、塑料及大部分药品。方法：140℃3小时；160-170℃2小时；热原250℃，30min，或200℃以上45min注意：烤箱内温度是否均匀，辅层宜薄。3、高速热风灭菌法利用190℃高温，30-80m/s高风速迅速加热灭菌。用于小剂量注射剂灭菌，比长时间低温灭菌破坏少。因细菌死亡速度超过化学反应速度。但耗能大。（二）、湿热灭菌法是在饱和蒸气或沸水或流通蒸气中进行灭菌的方法。原理与特点：由于蒸气潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，具有很强的灭菌效果，灭菌可靠，操作简单．是在制剂生产中应用最广泛的一种灭菌方法。1、热压灭菌法是在高压灭菌锅内，利用高压水蒸气杀灭微生物的方法。公认最可靠的方法．所需的温度（蒸气表压）与时间的关系如下：115℃(67kPa)，30min；121℃(