制药用水储存及分配系统设计

··医药工程设计2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2010,31(1)··医药工程设计2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2010,31(1)制药用水储存及分配系统设计冯　庆　黄　浩(中国医药集团武汉医药设计院，湖北武汉　430077）介绍制药用水的特点及相关理论基础知识，并结合GMP要求提出了具体解决办法；接着介绍了制药用水储存及分配系统的质量控制设计要点；提出了制药用水系统中的主要组成部分：储罐、储罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、使用点以及监控和控制系统的设计要求和做法。最后简要介绍了制药用水系统的消毒、灭菌和纠偏。制药用水；纯化水；注射用水；储存及分配系统设计中图分类号：TQ085文献标识码：A文章编号：1008-455X(2010)01-0016-10DesignofDepositandDistributionofPharmaceuticalUsedWaterFengQing,HuangHao(SINOPHARMWuhanPharmaceuticalIndustryDesignInstituteWuhan,430077)Abstract:Inthisarticle,thefeatureofpharmaceuticalusedwaterandrelevantfundamentaltheorywereintroduced.ThemethodconsistentwithGMPrequirementswaspresented.Afterthequalitycontroldesignkeypointwasintroduced,thedesignrequirementsandmethodsforsupervisionandcontrolsystemandforthemaincompositionofpharmaceuticalusedwatersystem,includingstoragetank,accessories,transportationpump,heatexchanger,transportationcyclepipeline,wereproposed.Finally,thesterilizationofpharmaceuticalusedwatersystemwasintroduced.Keywords:pharmaceuticalusedwater;purifiedwater;waterforinjection;designofdepositanddistributionsystem关键词摘要收稿日期：2009-10-21作者简介：黄浩（1983-），男，硕士，助理工程师，主要从事医药工程设计工作。电话：[phone]　E-mail：[e-mail]　工厂设计　1　基本理论基础2005年版《中国药典》制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水四类，规定饮用水按GB5749-85要求，纯化水、注射用水、灭菌注射用水理化指标按pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属、细菌、霉菌和酵母菌总数、细菌内毒素等进行检测。而USP30版美国药典将制药用水分为饮用水、纯化水、灭菌纯化水、注射用水、灭菌注射用水、抑菌剂注射用水、灭菌灌注用水、灭菌吸入用水，血液透析用水，特殊制药用途水等。在美国药典中涉及的理化指标（包括pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物、总固体物九项）改为控制电导率为1.3uS/cm（25℃），总有机碳（TOC）不超过500微克/升两项指标。其中电导率指标包含了pH值、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨及二氧化碳的综合要求；TOC代替了易氧化物的检测，有利于控制微生物指标。纯化水和注射用水不同之处主要在于对微生物和内毒素含量要求上（纯化水：内毒素无要求，微生物≤100CFU/ml；注射用水：内毒素≤0.25EU/ml，微生物≤10CFU/ml）。通常水系统中的微生物多为葛兰氏阴性菌和嗜热菌，内毒素则是由它们死亡后释放出的，故控制水系统中的微生物含量水平是满足药典要求的主要途径。对于葛兰氏阴性菌和嗜热菌，10~55℃是适宜它们生长的环境温度，但在高于65℃情况下会抑制它们的生长繁殖,故注射用水系统运行温度通常要高于65℃。但若系统温度过高，如高于85℃，会增加红绣现象、气蚀、输送泵腔内沸腾等风险，故GMP通常要求注射用水系统的运行温度为65~85℃。除温度因素外，由于99%的微生物是以生物膜的形式附着在设备内壁生长，生物膜是微生物相互粘结并附着在材料表面形成的黏性物质。而高剪切力是分离生物膜的有效办法，故卫生级结构设计的系统（合适的表面处理，无死角，无缝隙）再辅以能形成湍流的流体的流动，可以有效地避免生物膜的形成。除上述因素外，相比疏水性材料表面（如不锈钢，玻璃等），微生物更易附着在亲水性非极性材料（如PTFE,塑料等）表面，故制药用水系统应尽量减少垫圈、软管等塑性材料的使用。2　GMP法规规定中国GMP（2009专家修订稿）第一百零四条至第一百一十条对制药用水系统提出了具体要求，其中第一百零九条提出“纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染”，这是对纯化水、注射用水的制备、储存和分配系统提出的原则性要求。“如注射用水的可采用70℃以上保温循环”为提出具体办法，目的是保证该系统“能防止微生物的滋生和污染”。为什么要提出注射用水必须70℃以上保温循环，其目的就是为控制管道系统内微生物的滋生停留，减少微生物膜生长的可能性等，此外，“循环”应该以体现水流速状态的参数控制，如果只讲管道内部水的流动，尚不足以强调构成控制微生物污染的必要条件，只有当雷诺准数（Re）≥10000时，才能得到稳定的湍流；制药工艺管道内满足微生物控制的流速推荐采用≥1.5m/s，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境条件。制药用水储罐内的液体流动不易形成湍流，不能有效防止微生物的滋生。对此，可以从如何防止微生物的滋生和污染的角度来分析，注射用水储罐是否看作该系统“循环”的一部分，还是应该看作“保温”存放的环节?根据巴氏消毒法原理，80℃的巴氏消毒可以杀灭大部分细菌和病原体，只有孢子和一些极端嗜热菌能存活。因此，储罐中注射用水的温度采用80℃以上保温，可以看作一个巴氏消毒的自净系统，故也能防止微生物滋生。根据欧盟和WHO的GMP指南性文件，提倡注射用水的保温循环采用70℃以上，并且注射用水的存放不要超过24h；但最近有些欧盟专家提出注射用水的保温循环采用80℃以上。对于原GMP“4℃以下存放”提法,应理解为有储存时间和储存条件的限制，低温环境只能延缓微生物生长繁殖速度，储存时间一般不应超过12h，对于4~65℃之间的注射用水，储存时间会更短，在注射用水储存与分配系统中，此温区的水不宜长期存在，故不推荐注射用水采用4℃冷循环，此外在降温换热器中会存在4~65℃温区，会有微生物滋生。由于GMP的要求是持续进步和提高，有些GMP条款不能从字面上理解，应从本质上分析问题和解决问题。3　质量控制和设计原则制药用水的质量构成主要有：化学成分含量，主要由纯化水制备阶段决定；微生物含量，涵盖从设计，运行到监测的整个过程。水系统微生物污染的来源主要有：原料水、外源性污染、内源性污染。制药用水储存及分配系统所涉及的主要是控制外源性污染和内源性污染。外源性污染主要指来自于水系统外部的原因对系统造成的污染，例如：系统未与外界空气隔绝；管道的连接泄漏；贮罐上的呼吸口未使用过滤器或呼吸过滤器有泄漏；倒流污染，如出水口污染后发生倒流；维护和维修后，未清理干净的污染源。内源性污染是指水系统的各设备单元本身造成的微生物污染，例如：设备对微生物的吸附并形成生物膜，如：过滤器膜、活性炭、离子交换树脂等；设备、管道、阀门内表面的微生物附着。因此，合理的制药用水系统设计策略涵盖以下几个方面：系统的温度控制是否合理；变温水点的设置是否最少；特殊情况下的低温温区是否有可靠的清洗灭菌和抑制细菌生长措施；最适宜微生物生长条件持续时间是否最小化；能否避免生物膜的形成；制药用水是否流经合乎卫生要求的内表面；流程上的凹槽、缝隙和死角是否最小化；流向设计是否合理；流程表面是否有足够的湍流，形成可靠的高剪切力，阻碍生物膜的形成；流程的内表面是否避免塑性材料并由安全的材料组成；水系统是否与外界环境进行有效的隔离；暴露于环境中的水点及时间是否最少；水系统与外界环境及介质的压力设置是否能避免因泄漏造成的生物污染；是否以最少的投资及运行成本来实现一个高质量和稳定的制药用水系统。4　制药用水系统设计要求制药用水储存及分配系统所涉及的主要组成部··医药工程设计2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2010,31(1)··医药工程设计2010年　第31卷　第1期　2月20日出版Pharmaceutical&EngineeringDesign2010,31(1)分主要有：贮罐、贮罐附件、输送泵、换热器、输送循环管路、使用点、监控和控制系统。各主要组成部分设计要求分述如下：4.1　贮罐制药用水系统中，常温纯化水的储存和热注射用水的储存具有相似的要求和微生物控制标准，贮罐设计的理念极其相似。制药用水贮罐容量的大小：首先应能满足分配管路的灌注用水；再满足各种工艺用水条件下的存水量；再保证贮罐内水位始终不低于泵所需的吸入高度；同时也应储备足够的水量，以保证制水设备进行维修和在出现紧急情况时，仍能维持一定时间的正常生产(这取决于工艺生产及企业对停水所能接受的程度)。对于纯化水贮罐，由于通常为常温储存，根据“在有利于微生物生长的条件下，水停留的时间越短越好”的原则，应该确定一个最小贮水量。对于注射用水贮罐，虽然始终处于热状态(80℃保温储存)，但相对于管路系统（70℃湍流循环)风险更大，也应尽可能做到最小储存水量。为满足停留时间的贮水量还与管路系统的循环流量有关，管路循环流量大，相应停留时间就短。通常可用V=Qt的经验公式来确定贮罐容积的大小，其中Q为连续生产时，一天中每小时的最大平均用水量(m3/h)，t为每天最大连续出水的持续时间(h)；当收集参数有困难时，也可根据每天工艺用水量的百分数(经验值)来确定，例如对每天工艺用水量不大的场合，其容积可取用水量的50~100%；对用水量较大的场合，则可取25~30%。在制药用水系统中广泛采用的贮罐可分为立式贮罐与卧式贮罐两种类型，应优先选用立式贮罐：比较容易满足输送泵对水位的要求；罐内水流速较快有利于阻止生物膜形成；回水喷淋效果也较好。若受条件限制必须选用卧式贮罐，则注意罐顶喷淋装置设计及回水流量压力控制以确保罐顶淋洗效果。由于热注射用水输送泵在贮罐液位较低时极易发生气蚀(通常吸入段液柱高差应1.2m)，而注射用水贮罐高度受厂房及蒸馏水机高度限制，不可能太高，故设计贮罐时应注意使罐内液位在水泵运行状态下应始终高于警戒线，或采用增大贮罐和输送泵位差（在生产后期还可省水）。按照贮罐能否进行在线灭菌来分，又可将贮罐分为受压贮罐（压力容器）和常压贮罐（非压力容器）。当制药用水系统拟采用纯蒸汽灭菌或过热水灭菌作在线灭菌时，必须使用耐压的贮罐，在此情况下，贮罐应安装安全阀。工艺用水系统中采用多个贮罐并联以获得所需的贮水容量情况下，贮罐与贮罐之间连接管道必须进行精心设计，注意避免贮罐之间连接管道上可能出现的死水管或盲管。应特别注意采取预防措施，确保有足够的水流流过所有的供水点和回水管道，对注射用水还应满足80℃储存要求。进贮罐的分配管路应能单独排水及灭菌。制药用水贮罐采用316L不锈钢材料制造，贮罐的内部表面应使用机械抛光或机械抛光加电抛光，使贮罐的内表面光洁度达到Ra=0.6μm(25Ra)的标准，罐体外部的表面也应抛光处理。为满足