制药用水系统设计与验证-张功臣

AustarPromotesIndustryAdvancement制药用水系统设计与验证张功臣AustarLtd2013系统的“质量”要求•药典与法规的质量要求是什么？制药用水的特性要求水是生物技术和制药过程的重要原料培养－约90％分离纯化－约30－＞100％水溶液制剂－约80－98％洗涤过程－约＞100％水参与了整个工艺过程原料生产分离纯化成品制备洗涤过程清洗过程3制药用水的特性要求由于水参与了制药的整个过程，水本身的质量将会对药品的质量有重要的影响。虽然在许多过程中水只是作为“溶剂”或“稀释剂”存在并在最后通过过滤或干燥等工艺加以去除，但是其中的“杂质”，包括微生物、化学和物理-有机物、无机物、微生物、固体、液体、气体杂质将会留下，这样的污染不容忽视。欧盟和WHO在描述药品生产过程中的“潜在杂质-PotentialImpurities”的描述中将制药用水中的杂质列为潜在杂质来源之一。WHO指出：Likeanystartingmaterial,watermustconformtoGoodManufacturingPracticenorms4药典对于制药用水的规定•制药用水的分类：原料水（BulkWater）--制药生产工艺过程中使用的水。例如：饮用水；纯化水；高纯水；注射用水；产品水(PackageWater)--制药工艺生产的包装成品水。例如：抑菌注射用水；灭菌吸入用水；灭菌注射用水；灭菌冲洗用水；灭菌纯化水；高纯水仅为欧洲药典认可的原料类型，于2002年1月1日收录在欧洲药典第四版中。当系统中无需采用注射用水进行配制，但对水中微生物指标有严格控制时，可使用高纯水。高纯水的使用范围包含滴眼剂溶液、耳鼻药品溶液、皮肤用药品、喷雾剂、无菌产品容器的初次淋洗、注射用非无菌原料药等。高纯水可采用适当的方法进行制备，如反渗透技术与超滤或去离子等技术相结合，正确的操作和维护管理对高纯水系统至关重要。血液透析液生产时需注意对原料纯化水中铝盐含量和内毒素含量的控制。6对于制药用水系统的要求•2010版GMP《第六节制药用水》•第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。•第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。•第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。•第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70℃以上保温循环。•第一百条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。•第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。对于制药用水系统的要求•Watertreatmentplantsanddistributionsystemsshouldbedesigned,constructedandmaintainedsoastoensureareliablesourceofwaterofanappropriatequality.Theyshouldnotbeoperatedbeyondtheirdesignedcapacity.Waterforinjectionsshouldbeproduced,storedanddistributedinamannerwhichpreventsmicrobialgrowth,forexamplebyconstantcirculationatatemperatureabove70°C.版制备方法纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水纯化水为符合官方标准的饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水；纯化水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备性状无色澄明液体、无臭、无味-----------PH/酸碱度酸碱度符合要求------------氨≤0.3μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤0.02μg/ml------------重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------不高于10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物符合规定(1)符合规定(1)------总有机炭≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l(1)≤0.5mg/l电导率符合规定符合规定符合规定（三步法测定）细菌内毒素------0.25IU/ml用于生产渗析液时需控制此项目------微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml好氧菌总数≤100CFU/ml菌落总数≤100CFU/ml13版制备方法注射用水为纯化水经蒸馏所得的水注射用水通过符合官方标准的饮用水制备，或者通过纯化水蒸馏制备注射用水的原水必须为饮用水；无任何外源性添加物；采用适当的工艺制备（如蒸馏法或纯化法），制备法需得到验证性状无色澄明液体、无臭、无味无色澄明液体------PH/酸碱度pH5.0～7.0------------氨≤0.2μg/ml------------不挥发物≤1mg/100ml------------硝酸盐≤0.06μg/ml≤0.2μg/ml------亚硝酸盐≤0.02μg/ml------重金属≤0.1μg/ml≤0.1μg/ml------铝盐------最高10ppb用于生产渗析液时需控制此项目-----易氧化物------------------总有机炭≤0.5mg/l≤0.5mg/l≤0.5mg/l电导率符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）符合规定（三步法测定）细菌内毒素0.25EU/ml0.25IU/ml0.25E.U./ml(1)微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml好氧菌总数≤10CFU/100ml菌落总数≤10CFU/100ml14电导测定“三步法”15电导”三步法”16内毒素指标一般注入人体的注射液中细菌内毒素含量达1μg/kg就可致热原反应。注射用水最为关心的是内毒素。药典要求注射用水的内毒素指标低于0.25EU/ml。水系统中的微生物指标测试和内毒素指标测试一般采用离线取样进行分析。鲎试验法是国际上至今为止检测内毒素最好的方法，它简单﹑快速﹑灵敏﹑准确，因而被欧美药典及我国药典定为法定内毒素检查法，并已被世界各国所采用。1EU/ml＝1IU/ml20存储单元分配单元用点管网单元制药用水系统组成与功能储存与分配管网单元：以一定缓冲能力，将制药用水输送到所需的工艺岗位，满足其流量、压力和温度等需求，并维持水质符合药典要求。生产单元：连续稳定地将原水“净化”成符合药典要求的制药用水。（EDI）PurifiedWaterTankElectricHeatExchanger典型纯化水机的工艺流程Multi-mediaFilter对药典的水质影响注意：此表仅代表原理与趋势，具体电导值与原水水质有密切关系。微生物的物化特性►内部生长条件-微生物的内部结构、生长条件543210µm►外部生长条件-水-温度20-55°C(甚至110°C)-管壁光滑度（抛光度）-营养物质、微量元素、糖类、蛋白质-死角-流速-pH酸碱度大约5-9-时间-光照生长条件年版纯化水细菌、霉菌和酵母菌总数≤100CFU/ml中国药典2010年版注射用水细菌、霉菌和酵母菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典7.0版纯化水好氧菌总数≤100CFU/ml欧盟药典7.0版高纯水好氧菌总数≤10CFU/100ml欧盟药典7.0版注射用水好氧菌总数≤10CFU/100ml美国药典34版纯化水菌落总数≤100CFU/ml（建议）美国药典34版注射用水菌落总数≤10CFU/100ml（建议）30温度对微生物繁殖的影响80度时，只有孢子和一些极端嗜热菌才能存活；大多数嗜热菌在73度时就停止生长；大多数病原菌在50-60度以上就停止生长；微生物的营养体在60度以上就停止生长；温度VS微生物32死角对微生物繁殖的影响►流动性微生物进入O型圈槽缝隙内►灭菌不彻底，导致微生物生长、甚至重新污染管道►微生物夹在CIP甚至SIP不能触及的缝隙内►微生物开始在O型圈槽缝隙内滋长死角的影响死角VS微生物Deadleg死角：欧盟和FDA要求：L3DASMEBPE2007L2DWHOGMPL1.5D死角的定义“3D”的应用范围：液态流体系统纯化水系统高纯