制剂及辅料企业应对“仿制药一致性评价”的策略XXXX11

制剂及辅料企业应对“仿制药一致性评价”的策略金少鸿中国食品药品检定研究院顾问《药物分析杂志》主编一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求二、仿制药质量一致性评价对企业的挑战三、仿制药质量一致性评价给企业带来的机遇四、开展仿制药质量一致性评价的思路和策略一、仿制药质量一致性评价的内涵和要求（一）我国化学药品的概况我国化学药品95％以上系仿制，仅仿标准，不仿品种，品种结构不合理：集中为抗感染、电解质、营养药、消化系统制剂研究水平不高：简单的剂型改变，盐酸左氧氟沙星片：93；盐酸左氧氟沙星胶囊：69；硝苯地平片267；硝苯地平胶囊23；硝苯地平缓释片：29；硝苯地平缓释胶囊：3某些品种重复申报重复批准很多：左氧氟沙星注射液：416注射用头孢曲松钠：340；注射用头孢他啶：341临床上有“国产仿制品”疗效不如“原研品”2008年以来国家对上市药品计划抽验的要求发现合格的仿制产品与原研产品的质量差距发现合格的产品可能存在的质量隐患发现现有质量标准或检验方法存在的不足以期通过国家计划抽验,能促进生产企业健康发展---提高质量，确保上市药品安全、有效1、提出了剂型的合理性2、揭示了改进生产工艺的关键点3、发现了包装材料对产品质量的影响4.提示了处方的科学性5.初步发现了国内外固体口服制剂的质量差异6.揭示了部分不规范企业的违规行为（二）近年来国家计划抽验发现的问题1.提出了剂型合理性探讨了含药大输液剂型合理性1）氢溴酸高乌甲素注射剂从毛茛科高乌头提取，上世纪七十年代国内分离得到高乌甲素，制成氢溴酸盐，并制成注射剂（粉针、水针和大输液）100℃流通蒸汽30分钟•杂质1↑0.3%•总杂质↑2.3%灭菌工艺对氢溴酸高乌甲素注射剂中有关物质的影响115℃蒸汽30分钟•杂质1↑4.0%•总杂质↑4.0%121℃蒸汽15分钟•杂质1↑4.3%•总杂质↑4.4%•灭菌后杂质量增加，主要为杂质1•样品在＞115℃灭菌条件下稳定性差•应考虑含药大输液剂型存在的必要性2）卡络磺钠注射剂卡络磺钠为一血管止血剂，国外仅《日本药局方》15版收载该品原料，国内已有注射用卡络磺钠（20、40、60、80mg）卡络磺钠注射液（2ml：20mg,5ml:20mg)卡络磺钠氯化钠注射液(100ml:80mg/0.9％氯化钠）稳定性研究发现：注射用卡络磺钠卡络磺钠注射液卡络磺钠氯化钠注射液3)阿奇霉素大容量注射剂阿奇霉素是红霉素经化学修饰后得到的半合成大环内酯类抗生素，是目前我国临床上使用最多的抗生素，主要有口服和注射两种剂型我国已批准阿奇霉素上市的注射剂均系阿奇霉素加入各种酸后形成的各种阿奇霉素盐。包括与盐酸、亚硫氢酸、硫酸、磷酸、枸橼酸、马来酸、门冬氨酸、谷氨酸、乳酸、乳糖酸和苹果酸等11种不同的有机、无机酸形成的盐，既有粉针还有大容量阿奇霉素氯化钠,阿奇霉素葡萄糖注射液OOCH3CH3CH3OOH3COHCH3OCH3H3COOCH3NCH3H3CHOH3CH3CH3CAzithromycinAHONOHOHCH3国外批准上市的仅有注射用枸橼酸阿奇霉素一种粉针4)氯解磷定注射液氯解磷定是国家基本药物,主要用于解救有机磷酸酯类杀虫剂的中毒USP仅收载注射用氯解磷定,我国为注射液通过探索性研究发现:氯解磷定水溶液很容易形成反式异构体并达到4.5%左右动态平衡,因此要解决杂质含量过高的问题，必须考虑我国水针剂型的合理性异构体2.提示了改进生产工艺的关键点异构体对盐酸洛贝林注射液探索性研究中，发现制剂中顺式洛贝林易于转化为反式洛贝林，MS法证实盐酸洛贝林注射液中存在顺反式洛贝林转换的问题;相同洛贝林剂量下，含30%反式洛贝林注射液呼吸兴奋作用仅为不含反式洛贝林注射液效果的一半；表明反式洛贝林的呼吸兴奋作用明显低于顺式洛贝林。pH是异构化的决定因素，pH越高异构化程度越高。其次是温度，是异构化的加速因素，温度越高异构化程度越高采用高效液相色谱梯度洗脱法低波长210nm处能检出更多杂质建立的方法能对盐酸洛贝林注射液和极端热压灭菌样品顺式洛贝林和反式洛贝林进行有效基线分离色谱柱：WatersSymmetryShieldTMRP18,5um,250×4.6mm；流动相：50mmol/L的磷酸二氢钾缓冲液（磷酸调pH3.0）和乙腈按梯度表进行洗脱，流速1.0ml/min、柱温30℃、停止时间90min有关物质研究顺式洛贝林对照品成盐完全性：注射用甘草酸二铵主要用于伴有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高的急、慢性病毒性肝炎，系将甘草酸单铵继续氨化成二铵盐，其临床疗效较单铵盐更优，但各注册标准无该方面的控制指标，通过对铵含量的研究检验，发现均低于100％理论铵含量仅为（34％～90％）经对投料原料及生产工艺分析发现：1、原料的铵含量在49.5%~74.9%2、某厂用74.2％的原料投料，但成品中铵含量仅为34.2％表明：生产企业应对进厂原料的铵含量进行检查，同时要对生产工艺过程监测，防止铵盐游离挥发主药布洛芬200mg，辅料为明胶、甘露醇、聚乙二醇、山梨醇和维生素E。采用Blue#1作为增色剂。美国A公司处方1国外软胶囊处方2主药布洛芬200mg，辅料为明胶、聚乙二醇、山梨醇和山梨醇酐。采用医药墨水作为增色剂。均不含甘油辅料的选用布洛芬软胶囊(国内外处方不同)国外国内布洛芬软胶囊HPLC色谱图杂质S杂质T国外布洛芬软胶囊国内布洛芬软胶囊仿制品OHOOOOHOHOHOHOH+280.1（杂质S）92.2（甘油）-H2O206.2（布洛芬）OHOOOOOOHOHOHOH+447.1（杂质T)92.2（甘油）-2H2O206.2（布洛芬）2布洛芬与辅料甘油反应形成杂质S,T此研究结果表明国内生产布洛芬软胶囊必须革除甘油3.发现了包装材料对产品质量的影响（双氯芬酸钠（钾）固体口服制剂研究）双氯芬酸易受水分、光照等影响而发生氧化降解，形成高毒性降解杂质A、B、C各厂家原料有关物质均在0.02%以下但制剂在0.05-0.5%注射用青蒿琥酯随附溶剂：碳酸氢钠注射液（1ml：50mg）于低硼硅安瓿主药：注射用青蒿琥酯均符合规定但随附溶剂碳酸氢钠注射液的可见异物检查中发现有玻璃屑分析：碳酸氢钠注射液的pH为偏碱性（7.5～8.5）而使用的包装材料为低硼硅玻璃，化学稳定性差，在碱性条件下，放置一定时间后玻璃中碱性物质极易析出，进一步引发玻璃内表面的脱落，形成玻屑甚至脱片因此对于注射剂生产企业，不仅关注主药的质量，同时也要注意包装材料的使用对于直接接触药品的玻璃材质，建议采用国际通用的优质中性硼硅玻璃维生素K1注射液维生素K1见光极易降解，注射液在900Lx日光灯光照下含量呈直线下降、光照0.5小时杂质总量已超过限度（2.0%）。维生素K1注射液静脉滴注时，若不避光杂质可增加1倍以上，因此在生产和使用过程中未采取必要的避光措施,药品包装盒也要采用避光层国产与进口维生素K1注射液样品注射液外包装纸盒材料的遮光效果醋酸可的松滴眼液塑料包材对抑菌剂的吸附包材棕色玻璃瓶聚乙烯瓶滴眼液（µg/3ml）滴眼液（µg/3ml）聚乙烯包材（µg/瓶）醋酸苯汞含量241415聚乙烯包装材料对有机汞类抑菌剂有明显的吸附作用小试样品装在聚乙烯瓶和棕色玻璃瓶内,同时放置一个月后，分别测定样品和包材中抑菌剂的含量。1）活性成分上差异甲状腺片为甲状腺激素药，内含多种含碘化合物，有效成分是甲状腺素(T4),和三碘甲状腺原氨酸(T3)OIIIIOHNH2HOOCC15H11I4NO4OIIIOHNH2HOOCC15H12I3NO4三碘甲状腺原氨酸(3,5,3'-triiodothyronine,T3)甲状腺素(3,5,3′,5′-tetraiodothyronine,T4)4.初步发现了国内外固体口服制剂的质量差异临床上：患者曾反映服用不同厂家生产的甲状腺片后治疗效果有差异2）体外溶出曲线上差异A.兰索拉唑肠溶片:兰索拉唑系水难溶性药物，其口服制剂的关键是生物利用度，因此提高制剂的溶出度是生产工艺的关键,国外原研厂及部分国内好的仿制品在PH6.8的缓冲液中,20分钟内平均释放度达到80％以上的快速释放型,但也有一些仿制品,尽管符合标准要求的45分钟达到标示量的75%。但15分钟前基本上为零释放,由此可能造成临床上疗效的差异B.国内外红霉素肠溶制剂溶出行为的差异0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%5min10min15min20min25min30min35min40min45min50min60min0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%5min10min15min20min25min30min35min40min45min50min60min0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%100.00%120.00%5min10min15min20min25min30min35min40min45min50min60min国外参比红霉素肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线属于突释类型，25分钟已完全释放，与国内产品不相似，由此可以推断此乃是国产品的临床疗效不如进口品的主要原因之一红霉素肠溶片（国内1）红霉素肠溶片（国外参比品）红霉素肠溶胶囊（国内2）C.阿奇霉素片国内外产品溶出度比较国产阿奇霉素片与原研产品溶出曲线的比较10min时71%的国产品溶出度在75－90%，而辉瑞的阿奇霉素片的溶出度均在40－60％左右；国产阿奇霉素片的溶出速率远大于原研产品。国内仿制品国内仿制品25.提示了处方的科学性马来酸噻吗洛尔滴眼液中抑菌剂马来酸噻吗洛尔系β-受体阻滞剂，其滴眼液具有降眼压作用主要用于治疗青光眼，临床上不良反应主要有眼烧灼感及刺痛，偶有视网膜脱落等，但这不是马来酸噻吗洛尔的药理作用已上市的马来酸噻吗洛尔滴眼液的处方中加有羟苯乙酯、苯扎溴铵、硫柳汞、醋酸苯汞等抑菌剂，通过细胞毒性研究发现羟苯乙酯苯扎溴铵硫柳汞而目前国产不同厂家产品分别加有羟苯乙酯、苯扎溴铵、硫柳汞提示：应选择合适种类与适当浓度的抑菌剂以提高处方的科学性（三）仿制药质量一致性评价工作的内涵和要求鉴于我国化学药品中95％以上系仿制药，但仅仿标准，不仿品种，在临床上有国产药的疗效不如“原研药”之说，而且我国药品生产企业和品种数量极大，在基本药物中，570个化药品种就涉及到3.3万个批准文号，2400余家药品生产企业，在国家药品计划抽验中确实发现有些国产药的质量与原研厂产品存在差异，为此《国家药品安全“十二五”规划》明确提出：“对于2007年以前批准上市的仿制药，将分期分批与被仿制药进行质量一致性评价”，仿制药质量一致性评价工作，就是要求仿制药达到与被仿制药的“一致性”：不仅化学等效，而且生物等效，治疗等效。也就是让仿制药能担当起“替代”原创药的责任和义务，要“替代”，不要“替身”。此项任务实质上是要通过一致性评价,调整产品结构、促进产业升级、促进我国仿制药质量提高的一个重大举措，要达到保留“有效的合格药”，让“合格的无效药”撤出市场，既是对公众用药安全负责，也是对药品生产企业提供质量安全有效产品负责，是利国、利民、利企的好事、实事。二、仿制药质量一致性评价对企业的挑战仿制药一致性评价实际上是要求企业重新审定产品科学性与合理性、重新设计产品质量、重新确定产品的原料、辅料、包装材料和储存条件、重新考察生产工艺、重新了解临床疗效、重新核准市场价值、重新定位市场趋向、是一个仿制药行业优胜劣汰的过程同时也是一个企业自我评价、自我改进，与药品监管部门互动和有机结合的过程要求仿制药企业加大成本投入－－需要资金加大科技投入－－需要技术组织专门团队－－需要人员与国家要求同步－－需要时间要求辅料企业1.加强对现有产品的生产过程管理，确保不同厂家生产的同名称的辅料质量一致2012年中国食品药品检定研究院包装材料与药用辅料检定所选取了7个厂家共18个批次的聚山梨酯80，进行质量研究，发现不同厂家生产的聚山梨酯80的质量参差不齐，在环氧乙烷、二氧六环等有