主要组织相容性抗原系统

第六章主要组织相容性复合物概述一、主要组织相容性抗原系统的发现GeorgeD.Snell1948年,发现肿瘤细胞在同系小鼠体内可以长期生存，但在不同品系的小鼠体内不能生存。非肿瘤细胞也具有相同的特点。SkinfromaninbredmousegraftedontothesamestrainofmouseSkinfromaninbredmousegraftedontoadifferentstrainofmouseACCEPTEDREJECTEDGeneticbasisoftransplantrejectionInbredmousestrains-allgenesareidenticalTransplantationofskinbetweenstrainsshowedthatrejectionoracceptancewasdependentuponthegeneticsofeachstrain排斥反应无排斥反应根据实验现象提出的问题：1、这种排斥反应的本质是什么？2、导致排斥反应发生的物质是什么？二、基本概念组织相容性抗原（histicompatibilityantigen):在细胞表面代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫～，也称移植抗原。主要组织相容性抗原系统（majorhistocompatibilityantigen):在众多的组织相容性抗原系统中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原系统，称为～，也叫主要组织相容性系统（majorhistocompatibilitysystem,MHS)。主要组织相容性抗原复合物（majorhistocompatibilitycomplex,MHC):编码MHS的基因在同一染色体上呈一组紧密连锁的基因群，将这一连锁群统称为～。主要组织相容性抗原：主要组织相容性抗原复合物（基因)表达的蛋白质。部位？1.MHC广泛分布于脊椎动物所有有核细胞的表面，化学成分是脂蛋白或糖蛋白；2.MHC功能：参与移植排斥反应，在机体免疫应答过程中具有重要的调节作用。3.MHC在不同物种动物中的名称不同，小鼠的MHS称为H-2系统，人的MHS称为人类白细胞抗原（humanleucocyteantigen,HLA)。三、基本特点组织MHCI类分子MHCII类分子T细胞B细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布三、基本特点4.MHC位于同一染色体上，具有控制同种移植排斥反应、免疫应答和免疫调节等功能。5.MHC在不同物种中处于的染色体位置不同小鼠的MHC又称H-2复合体，位于17号染色体上，人类的HLA则位于第6号染色体上。第一节主要组织相容性抗原的结构与功能依据分子结构和功能分为两类：MHC-Ⅰ分子：表达于所有有核的细胞表面。MHC-Ⅱ分子：仅表达于抗原递呈细胞、B细胞、T细胞等表面。一、MHC-Ⅰ与MHC-Ⅱ抗原的分子结构化学成分是脂蛋白或糖蛋白1、肽结合区：结合抗原多肽2、免疫球蛋白样区：•与免疫球蛋白恒定区氨基酸顺序同源•MHC-Ⅰ结合CD4•MHC-Ⅱ结合CD83、跨膜区：锚定在细胞膜上4、胞内区：信号传递一、MHC-Ⅰ与MHC-Ⅱ抗原的分子结构1.MHC-Ⅰ抗原的分子结构Ⅰ类分子是由非共价键连接的两条肽链组成的糖蛋白；其中一条称为重链或α链，另一条为轻链或称为β2微球蛋白（β2m）。α链的分子量为44kD，结构呈多态性；其羧基端穿过细胞膜，伸入胞浆之中，氨基端则游离于细胞膜外。α链的膜外区肽段折叠形成三个功能区，分别称为α1、α2、和α3区；每个功能区约含90个氨基酸残基，其结构与Ig相似；α1和α2区的氨基酸顺序变化较大，决定着Ⅰ类分子的多态性。1.MHC-Ⅰ抗原的分子结构β2m不是MHC基因编码，而是第15号染色体上单个基因编码的产物，分子量12kD。其结构与Ig恒定区（CH3）有较大同源性。β2m不穿过细胞膜，也不与细胞膜接触，而是以非共价形式附着于α3的功能区上。虽然β2m不直接参与Ⅰ类分子的抗原递呈过程，但是它能促进内质网中新合成的Ⅰ类分子向细胞表面运输，并对稳定Ⅰ类分子的结构具有一定作用。1.MHC-Ⅰ抗原的分子结构抗原结合槽三维结构：α1和α2功能区共同构成了槽形的抗原肽段结合部位，来自α1和α2的8条反向平行的β片层结构组成槽的底部；而α1和α2功能区的其余部分各自形成一个α-螺旋，两条螺旋相互毗邻，相互平行，在分子的远端共同构成槽的侧壁。Ⅰ类分子与抗原的结合有一定的选择性，但是没有抗体和TCR与抗原结合的特异性高。Ⅰ类分子的抗原结合槽能够容纳8～10个氨基酸长度的抗原片段。α3功能区具有与CD8分子结合的空间构型。I类抗原分子II类抗原分子肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递HLA-Ⅰ类分子抗原结合区的三维图MHC-I类分子的结构结合多肽结合CD8抗原结合槽HLA-Ⅰ类分子的三维空间构型图2.MHC-Ⅱ抗原的分子结构Ⅱ类分子由非共价连接的两条多肽链组成，分别称为α链和β链；α链的分子量约34kD，β链约29kD；两条肽链均嵌入细胞膜，伸入胞质之中；其膜外区各有两个Ig样的功能区，分别称为α1、α2、β1和β2功能区。Ⅱ类分子的α1和β1功能区共同形成一个槽型结构的多肽结合区。α1和β1各有一个螺旋，形成槽的两侧壁，其余部分形成片层，构成槽的底部。MHC-II类分子的结构结合多肽结合CD4HLA-ⅠⅠ类分子抗原结合区的三维图HLA－Ⅱ类分子的三维构型图HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图HLA-Ⅰ,ⅠⅠ类分子抗原肽复合物的三维图组织MHCI类分子MHCII类分子T细胞B细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞肝细胞肾脏细胞脑细胞红细胞+++++++++++++++++++-+/-+++++++++++-----HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的分布二、HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的主要功能1.引起移植排斥反应：HLA抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。2.抗原呈递作用：外来抗原被抗原呈递细胞摄取和处理后，必须与MHC-Ⅰ、Ⅱ类分子的肽结合区结合形成抗原肽－MHC分子复合体，该复合体经转运表达于抗原呈递细胞的表面，才能被相应的T淋巴细胞识别，从而启动免疫应答反应。•抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）：这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给淋巴细胞。•专职APC：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和B细胞。•能够提呈MHC-II分子和抗原肽复合物。•抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与MHC分子结合为多肽：MHC分子复合物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的TCR结合，成为TCR/抗原肽：MHC分子三元体，再被提呈给T淋巴细胞的全过程。CellsurfacepeptidesofAgAntigenrecognitionbyTcellsrequirespeptideantigensandpresentingcellsthatexpressMHCmoleculesYTTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseNoTcellresponseSolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAgCellsurfacepeptidesofAgpresentedbycellsthatexpressMHCantigens抗原递呈细胞3.制约免疫细胞间的相互作用－MHC限制性只有当表达有抗原肽－MHC复合物的APC，与起识别和反应作用的T细胞表面所表达的MHC分子相同时，二者才能彼此作用而启动免疫应答过程。T细胞表面的TCR在识别抗原肽的过程中，其表面的CD4/CD8分子必须同时识别APC上的MHC-Ⅱ/Ⅰ类分子的Ig样区。CD4分子结合MHC-II类分子CD8分子结合MHC-I类分子T细胞能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCAT细胞不能够识别T细胞表面的MHC单倍体型为MHCAAPC细胞表面的MHC单倍体型为MHCB4.诱导胸腺内前T细胞的分化在T细胞的发育过程中，胸腺深皮质区的CD4+CD8+双阳性细胞，同胸腺皮质上皮细胞表达的MHC-Ⅰ或Ⅱ类分子相互作用后，选择成熟为“单阳性”细胞，这种细胞又同胸腺内巨噬细胞和树突状细胞表达的自身抗原肽－MHC-Ⅰ/Ⅱ类分子复合物结合形成自身耐受细胞。其中没有形成自身耐受的T细胞才能分化成熟为对非己抗原产生应答的免疫T细胞。三、HLA在医学中的应用1.HLA与同种器官移植的关系：供受体间HLA的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生同胞兄妹近亲远亲无亲缘者。2.HLA与输血反应的关系：多次接收输血者会发生非溶血性输血反应，与受者血液中存在的抗白细胞和抗血小板HLA抗原的抗体有关，因此需多次接收输血者应选择成分输血。3.HLA与疾病的相关性：群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。带有某种HLA型别不代表一定会患病。4.HLA异常表达与疾病的关系：HLA-Ⅰ类分子的表达降低与肿瘤的发生有关；HLA-Ⅱ类分子表达异常与自身免疫病的发生有关。