QIU(4.4)_制药工艺用水

4.4制药工艺用水工艺用水是药品生产工艺中使用的水，其中包括饮用水、纯化水和注射用水。纯化水为采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。对工艺用水的水质要定期检查。一般，饮用水每月检查部分项目一次，纯化水每2h在制水工序抽样检查部分项目一次，注射用水至少每周全面检查一次。工艺用水的水质要求和用途见下表。水质类别用途水质要求饮用水1.口服制剂瓶子初洗2.制备纯化水的水源3.中药材、饮片清洗、浸润、提取用水生活饮用水标准GB5749–85纯化水去离子水1.口服制剂配料、洗瓶2.注射剂、无菌冲洗剂瓶子的初洗3.非无菌原料药精制4.制备注射用水的水源参照中国药典电阻率0.5Ω•m蒸馏水1.溶媒2.口服制剂、外用药配料3.非无菌原料药精制4.制备注射用水的水源符合中国药典标准注射用水1.注射剂、无菌冲洗剂配料2.注射剂、无菌冲洗剂洗瓶（经0.45μm滤膜过滤后使用）3.无菌原料药精制符合中国药典标准1.纯化水工艺流程一般有4种（1）原水----预处理----阳离子交换----阴离子交换----混床----纯化水（2）原水----预处理----电渗析----阳柱----阴柱----混床----纯化水（3）原水----预处理----弱酸床----反渗透----阳柱----阴柱----混床----纯化水（4）原水----预处理----弱酸床----反渗透----脱气----混床----纯化水流程(1)：为全离子交换法，用于符合饮用水标准的原水，常用于原水含盐量＜500mg／L。混床是阴、阳=2:1混合，起再一次净化作用。1.转子流量；2.真空泵；3.贮水箱；4.过滤器；5.酸液罐；6.碱液罐；7.阳柱；8.阴柱；9.混合柱；10.再生柱流程（2）：常用于原水含盐量大于500mg／L，增加电渗析，可减少树脂频繁再生，能去除75％～85％的离子，减轻离子交换负担，使树脂制水周期延长，减少再生时酸、碱和排污用量。流程（3）：以反渗透代替流程(2)的电渗析。反渗透能除去85％～90％的盐类，脱盐率高于电渗析；此外，反渗透还具有除菌、去热原、降低COD作用；但其投资和运行费用较高。流程（4）：以反渗透直接作为混床的前处理，此时为了减轻混床再生时碱液用量，在混床前设置脱气塔，以脱去水中的CO2。2.纯化水设备（1）离子交换柱结构示意图4-72产水量5m3/h以下常用有机玻璃制造，其柱高与柱径之比为5～10。产水量较大时，材质多为钢衬胶或复合玻璃钢的有机玻璃，其高径比为2-5。树脂层高度约占圆筒高度的60％。上排污口工作期用以排空气，在再生和反洗时用以排污。下排污口在工作前用以通入压缩空气使树脂松动，正洗时用以排污。1.进水口；2.上排污口；3.上布水器；4.树脂进料口；5.树脂放出口；6.下布水器；7.下排污口；8.出水口离子交换柱工作原理阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤；制水、反洗、再生、正洗。原水由上部进入粒子层，经与树脂粒子充分接触，将水中的阳离子和树脂上的H+离子进行交换，并结合成无机酸，其原理如下。交换后的水呈酸性。当水进入阴离子交换柱时，利用树脂去除水中的阴离子生成水，其反应如下。混合离子交换柱中是阴、阳离子树脂按照2:1的比例混合放置的，其作用是将水质再一次净化。再生柱是配合混合柱使用的。再生过程•当树脂交换平衡时，就会失去置换能力，则需停止生产而进行树脂活化再生。•阳离子树脂需用5％的盐酸溶液再生，阴离子树脂则用5％氢氧化钠再生。•混合床的再生时，因为阴、阳离子树脂再生所用药品不同，再生前需于柱底逆流给水，利用阴、阳离子树脂的密度差，使其分层。•再将上层的阳离子树脂引入再生柱，两种树脂分别于两个容器中再生。•其后将阳离子树脂抽入混合柱内，柱内加水超过树脂面，由下部通入压缩空气进行混入。（2）电渗析器•原理：在外加直流电场作用下，利用离子交换膜对溶液中离子的选择透过性，使溶液中阴、阳离子发生离子迁移，分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩的目的。•离子交换膜可分为均相膜、半均相膜、导相膜3种。纯水用膜都用导相膜，它是将离子交换树脂粉末与尼龙网在一起热压，固定在聚乙烯膜上。•阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，阴膜是聚乙烯苯乙烯季胺型，阳膜只允许通阳离子，阴膜只允许通过阴离子。膜厚0.5mm。•由于电渗析器是由多层隔室组成，淡化室中阴、阳离子迁移到相邻的淡室，达到除盐淡化目的。电渗析器原理见下图图4-731.阳极；2.极室；3.阳膜；4.浓室；5.阴膜；6.淡室；7.阴极浓室中离子在电场作用下被滞留于浓室中。注意事项：•由于阳极的极室中有初生态氯产生，对阴膜有毒害作用，故贴近电极的第一张膜宜用阳膜，因为阳膜价格较低且耐用。•因在阴极的极室及阴膜的浓室侧易有沉淀，故电渗析每运行4～8h，需倒换电极，此时原浓室变为淡室，逐渐升到工作电压，以防离子迅速转移使膜生垢。•电渗析器的组装方式是用“级”和“段”表示，一对电极为一级，水流方向相同的若干隔室为一段。增加段数可增加流程长度，所得水质较高。•极数和段数的组合由产水量及水质确定。（3）反渗透装置•反渗透是用一定的大于渗透压的压力，使盐水经过反渗透器，其中纯水透过反渗透膜，同时盐水得到浓缩，因为它和自然渗透相反，故称反渗透（RO）。•原理图示反渗透膜•反渗透膜的孔径较小，一般0.1～1.0nm。膜材料多为醋酸纤维素（CA）或三醋酸纤维素等。•反渗透膜组件有螺旋卷式和中空纤维式。•螺旋卷式是在两层反渗透膜中间加入一层多孔支撑材料用以通过淡化水，密封二层膜的三个边缘，使盐水与通过膜的淡水隔开，再于膜下铺一层隔网（用以通过盐水）。•然后沿着钻有孔眼的中心管卷绕依次叠好的多层材料，就形成一个卷式反渗透膜元件。•如图所示。螺旋卷式反渗透膜中空纤维式反渗透•中空纤维式反渗透组件是由数万至数十万根中空纤维，其端部由树脂固接的封头组成。•用于纯化水制备时，高压盐水流过纤维外壁，而纯化水由纤维中心流出。l.中空纤维；2.外壳；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板；6.多孔支撑板；7.环氧树脂管板；8.中空纤维端部示意；9.隔网反渗透特点：•中空纤维反渗透膜组件与卷式组件相比，具有单位体积内膜面积大，结构紧凑，工作压力较低，不会受污染等优点，但组件价格较高。•反渗透运行时，水和盐的渗透系数都随温度的升高而加大，温度过高，将会增加膜的压实作用或引起膜的水解，故宜在20～30℃条件下运行。•透水量随压力的升高而加大，应根据盐类的含量、膜的透水性能及水的回收率来确定操作压力，一般1.5～3MPa。•膜表面的盐浓度较高，以至同原液间产生浓差极化，阻力增加，透水量下降，甚至引起盐在膜表面沉淀。为此，需要提高进液流速，保持湍流状态。3.注射用水工艺注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如下。①纯化水——蒸馏水机——微孔滤膜——注射用水贮存②自来水——预处理——弱酸床——反渗透——脱气——混床——紫外线杀菌——超滤——微孔滤膜——注射用水。流程①是纯化水经蒸馏所得的注射用水，各国药典均收载。注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或4℃以下存放。保温循环时，用泵将注射用水送经各用水点，剩余的回至贮罐。若有些品种不能用高温水，在用水点可冷却降温。流程②是用反渗透加离子交换法制成高纯水，再经紫外线杀菌和用超滤去除热原，经微孔滤膜滤除微粒得注射用水。此操作费用较低，但受膜技术水平的影响。我国尚未广泛用于针剂配液，可用于针剂洗瓶或动物注射剂。美国药典已收载反渗透制备注射用水方法。4.注射用水设备蒸馏水机可分为多效蒸馏水机和压汽式，其中多效蒸馏水机又可分为列管式、盘管式和板式3种型式。（1）列管式多效蒸馏水机采用列管式的多效蒸发制取蒸馏水的设备。蒸发器的结构有降膜式蒸发器、外循环长管蒸发器及内循环短管蒸发器。蒸发器型式如下图。（a）Finn一Aqua系列；（b）Stilmas系列；1.进料水；2.加热蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.纯蒸汽Finn—Aqua系列，在我国采用较多。内部为传热管束与管板、壳体组成的降膜式列管蒸发器。蒸发器内还有发夹形换热器，用以预热加料水。Stilmas系列，是降膜蒸发器，具有传热系数大、设备紧凑等优点，分离器置于下部，并有丝网除沫器。此种型式管长较短。（c）Barnstead系列；（d）Olsa系列1.进料水；2.加热蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.纯蒸汽Barnstead系列采用外循环长管蒸发器，具有拆装清洗方便、加工精细等优点，但传热系数较小，设备较大。Olsa系列采用短管内循环蒸发器，具有设备管路少、外观整齐等优点，但传热系数小，起动时间较长。图4-77列管式四效蒸馏水机流程进料水经过冷凝器5蒸发器4、3、2到达蒸发器1时，进料水温度为142℃，加热蒸汽165℃，30%进料水被蒸发成纯蒸汽，作为热源进入蒸发器2，其余进料水也进入蒸发器2。在蒸发器2中纯蒸汽冷凝为蒸馏水，产生纯蒸汽130℃，再作热源进入蒸发器3，依次类推。蒸馏水出口温度为97~99℃1，2，3，4.蒸发器；5.冷凝器165℃142℃141℃130℃130℃97~99℃（2）塔式（盘管式）多效蒸馏水机•塔式（盘管式）多效蒸馏水机系采用盘管式多效蒸发来制取蒸馏水的设备。•此种蒸发器是属于蛇管降膜蒸发器，蒸发传热面是蛇管结构，蛇管上方设有进料水分布器，将料水均匀地分布到蛇管的外表。蛇管降膜蒸发器原理•进料水经进料水分布器，均匀地分布到蛇管上，蛇管内通入热蒸汽，将进料水部分蒸发，剩余的水流至器底排出。•二次蒸汽经丝网除沫，将外来进料水预热，出蒸发器，作为下一效的加热蒸汽。图4-78盘管多效蒸馏水器由锅炉来的蒸汽进入第一效蛇管内，冷凝水排出。第一效产生的二次蒸汽进人第二效蛇管作为热源。至第N效。二次蒸汽的冷凝水汇流到蒸馏水贮罐，蒸馏水温度95～98℃。第一效第二效第N效冷凝器具有传热系数大、安装不需支架、操作稳定等优点。其蒸发量与蛇管加工精度关系很大。5.制水工艺的设计（1）纯化水与注射用水管路系统的要求•①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处理；•②管路采用氩弧焊焊接或用卫生夹头连接；•③阀门采用不锈钢隔膜阀，卫生夹头连接；•④管路适度倾斜，以便排除积水；•⑤管路采用串联循环布置，经加热回流入贮罐。阀门盲管段长度对加热系统＜6d，对冷却系统＜4d,d为管径；•⑥注射用水回路保持65℃以上循环，用水点处冷却；•⑦系统能用纯蒸汽灭菌。•典型的注射用水管道布置的系统图如下图所示。注射用水管道系统图（2）典型纯化水系统装置单元简介2m3/h纯化水工艺流程及设备平面布置图详见教材中图4-81。（3）典型注射用水系统简介•包括纯化水贮罐、多效蒸馏水机、纯蒸汽发生器、注射用水贮罐、注射用水泵换热器（一台加热器和一台冷却器）。•其系统流程见图4-82所示。我国《药品生产质量管理规范》规定。•纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生物的滋生和污染。•贮存和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设计和安装应避免死角、盲管。•贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。•注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。•注射用水的贮存可采用80t以上保温、65t以上保温循环或4℃以下存放。•有关注射用水系统验证的重点有以下5方面。6.水系统验证（1）注射用水管路系统的要求•①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处理。•②管路采用氩弧焊焊接或用卫生夹头连接。•③阀门采用不锈钢隔膜阀，卫生夹头连接。•④管路适度倾斜，以便排除积水。•⑤管路采用串联循环布置，经加热回流入贮罐。阀门盲管段长度对加热系统小于6d，对冷却系统小于4d，d为管径。•⑥回路保持65℃以上循环，用水点处冷却。•⑦系统能用纯蒸汽灭菌。•⑧管路安装完成后进行水压试验，不得有渗漏。（2）注射用水水贮罐的要求①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处理。②罐外有夹层，外罩保温层，有水位自控系统。③呼吸器装有小于0.45µm疏水性无菌过滤器。（3）管路清洗、钝化和灭菌管路清洗时，首先用去离子水循环预清洗，然后用碱液循环清洗，最后用去离子水直接排放清洗