医药信息

檾檾檾檾檾檾檾檾檾檾殧殧殧殧医药信息新药研究与开发唑来膦酸在Ⅲ期临床试验中降低乳腺癌复发率诺华公司的唑来膦酸首次在大样本Ⅲ期临床中作为辅助治疗显示有抗肿瘤效应。Ⅲ期临床ＡＢＣＳＧ１２试验是由诺华和阿斯利康公司支持，澳大利亚乳腺和结直肠癌研究组主持，１８０３名患者参与的试验。唑来膦酸２００２年批准用于治疗癌症的骨转移，以减少或延迟骨合并症，例如骨折。去年又作为１年给药１次的骨质疏松症治疗药上市。此药临床前研究提示对骨有益，包括降低癌细胞浸润和黏附于骨的能力，同样可能有抗癌效果，抑制血管新生，刺激Ｔ细胞攻击癌细胞，引起凋亡和增强其他抗癌剂的疗效，例如化疗和放疗的疗效。今后几年的研究将进一步阐明其抗肿瘤作用的机制。ＡＢＣＳＧ１２Ⅲ期临床试验分为：阿那曲唑（ａｎａｒｔｒｏｚｏｌｅ）加唑来膦酸，他莫昔芬加唑来膦酸，阿那曲唑单药和他莫昔芬单药等４组。所有患者都加用戈舍瑞林（ｇｏｓｅｒｒｅｌｉｎ），一种促性腺激素释放激素，能抑制卵巢，从而停止月经。患者用药３年，随访５年。１８０３人中无病存活者占９４％，总存活率为９８％，死亡４２例。无病存活率５年达终点时，他莫昔芬和阿那曲唑组间无显著差别。然而，内分泌加唑来膦酸（每６个月１次静脉滴注）复发或死亡率为６％，明显低于无唑来膦酸组的９％。次终点总存活率各组差异虽不显著，但唑来膦酸组偏好，死亡１６人，对照组死亡２６人。唑来膦酸和内分泌联合治疗，耐受良好，严重不良反应不明显，无下颌骨质疏松和肾毒性报告，专家提出，以上分析是根据少于试验患者总数的１０％的１３７例无病存活者的分析，而且半数ＨＥＲ２阳性患者也是激素受体阳性患者，因此需要进一步随访总存活率，唑来膦酸作为乳腺癌辅助治疗的益处还有待证实。正进行中的ＳＯＦＴ和ＴＥＸＴ２次临床试验，使用另一个芳香化酶抑制剂，辉瑞药厂的依西美坦，可能会给出答案。西妥昔单抗加强ＫＲＡＳ野生型结直肠癌患者的一线治疗效果　靶向表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）的西妥昔单抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）对４０％～４５％有ＫＲＡＳ致癌基因突变的转移性直肠癌患者无效，而对野生型ＫＲＡＳ患者可延长无病存活期，改善治疗反应率。此一线治疗的Ⅲ期ＣＲＹＳＴＡＬ试验５４０个有效病例中，６５％为ＫＲＡＳ野生型，３５％为ＫＲＡＳ突变型。ＫＲＡＳ野生型用西妥昔单抗加化疗治疗中位无病存活期为９９个月，单化疗为８７个月，疾病发展危险降低３２％（Ｐ＝００１７）。一年期无病存活率为４３％对２５％，有效率为５９％对４３％（Ｐ＝０００２５）。在贝伐单抗（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）临床试验中，加化疗有效率为４５％，单化疗为３５％。有效率对转移结直肠癌患者很重要，如果药物使肿瘤缩小，就可增加患者手术治疗的机会。专家指出，西妥昔单抗对野生型ＫＲＡＳ患者一线治疗优于贝伐单抗，患者进行手术的可能性更少。默克公司西妥昔单抗改善转移结直肠癌的可手术率和存活率的随机Ⅱ期临床试验已正在进行中。大麻受体２激动剂开始神经痛治疗的Ⅰ期临床试验　Ｑｌｅｎｍａｒｋ制药公司的大麻受体２激动剂，ＧＲＣ１０６９３，已进入治疗神经痛、骨关节炎和其他炎症性痛的Ⅰ期临床试验。制药公司表示ＧＲＣ１０６９３已完成临床前研究，在神经痛和炎症性痛体内试验模型上证实有较佳疗效，安全性也较好。预期在２００９年底完成Ⅰ期试验，开始Ⅱ期试验，准备于２０１４年上市。８种药物获准为新罕用药物　欧洲罕用药品委员会认可以下８种药物为罕用药：Ｉｍｍｕｎｓｙｓｔｅｍ制药公司的ａｖｉａｎ，为抗铜绿假单胞菌多克隆ＩｇＹ抗体；伦敦Ｍｐｅｘ制药公司的左氧氟沙星半水合物，用于治疗囊性纤维化。其他６个化合物分别是：ＤｒｕｇｒｅｃｕｒｅＡｐｓ公司的重组人活化蛋白Ｃ（ｄｒｏｔｒｅｃｏｇｉｎａｌｆａ），治疗急性呼吸不良应激综合征；Ｅｘｐｅｒｇｅｎ药物开发公司的米替福新（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ），用于治疗皮肤Ｔ淋巴细胞瘤；Ｉｎｎａｔｅ制药公司的Ｎ（５氯２羟基３甲苯甲基）２，４二氢苯酰肼，用于深度和全厚皮肤烧伤；Ｅｎｚｏｎ公司的聚乙二醇修饰的Ｌ天冬酰胺酶，用于治疗淋巴母细胞白血病；ＰｒｏｔＡｆｆｉｎ生物技术公司的重组人ＣＸＣＬ８突变基因，用于预防实质器官移植引起的延迟性移植片功能反应；Ａｄｉｅｎｎｅ公司的重组人抗补体成分Ｃ５微抗体，用于治疗遗传性补体异常引起的非典型溶血性尿毒症。皮内利多卡因无针注射器上市　美国Ａｎｅｓｉｖａ生物药剂公司上市Ｚｉｎｇｏ，即皮内利多卡因无针注射器，用于减轻年龄３～１８岁患者采血和导管插入静脉引起的疼痛。公司认为此器具可用于长效止痛药辣椒素的开发，将成为该公司的一颗重磅炸弹。辣椒素一次局部注射可缓解疼痛数周至数月，此药和Ｃ纤维神经元结合，使ＴＲＰＶ１疼痛受体失敏。该药用于关节镜手术的Ⅱ期临床试验已经在韩国开始，·２７４·ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　２００８Ｄｅｃ；３５（６）患者住院数日，有利于较好评价该药的效果。另２个关键性Ⅲ期临床试验已在进行，为全膝关节替换和拇囊肿切除术患者。阿斯利康和百时美施贵宝公司在欧洲和美国申报沙克列汀　阿斯利康和百时美施贵宝公司的２型糖尿病治疗药沙克列汀（ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）为二肽基肽酶４（ＤＰＰⅣ）抑制剂，已向欧洲和美国申报新药。ＤＤＰⅣ抑制剂通过阻断ＧＬＰ１降解起作用，ＧＬＰ１是摄入食物后在肠内自然产生的激素，调节胰岛素的分泌，并可加强周围组织葡萄糖的利用度。此次申报根据Ⅲ期临床试验的４０００名患者的结果，沙克列汀单药或与二甲双胍伍用或加用于二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺酰脲类用药后不能恰当控制血糖者。将进行的１８周Ⅲ期临床试验，将比较沙克列汀和西他列汀（ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）与二甲双胍伍用的效果，预期２００９年５月完成。使用阿巴卡韦前进行基因筛选可减少严重过敏反应　ＦＤＡ表示使用核苷逆转录酶抑制剂阿巴卡韦（ａｂａｃａｖｉｒ）之前应进行基因检测以减少严重或致死性过敏反应。阿巴卡韦过敏反应为多器官综合征，具２种以上症状，包括发热、皮疹和胃肠道及呼吸症状，通常在用药后第１个６周内发生，平均１１ｄ发作。ＰＲＥＤＩＣＴ１临床研究发现载有人白细胞抗原ＨＬＡＢ５７０１的患者，过敏反应率为７８％，而筛查阴性者使用阿巴卡韦过敏反应率为３４％。结果显示ＨＬＡＢ５７０１阳性者６１％发生阿巴卡韦过敏，而无此等位基因者发生过敏率为４５％。目前阿巴卡韦已加入标签警告有关遗传易感性可能引起的药物不良反应。安进公司的狄诺单抗在治疗骨质疏松症试验中获得成功　安进公司的新药狄诺单抗（ｄｅｎｏｓｕｍａｂ）在７８００名患者的关键ＦＲＥＥＤＯＭⅢ期临床研究中，可预防绝经后骨质疏松症妇女骨折，并增加其骨密度。此Ⅲ期临床入选６０～９０岁绝经后骨质疏松妇女，随机分至每６个月注射狄诺单抗或安慰剂组，每日每组均加钙和维生素Ｄ，共３年，主终点是新腰椎骨折发生率。结果显示狄诺单抗组骨密度大于安慰剂组，新骨折发生率少于安慰剂组。狄诺单抗是抗ＲＡＮＫ配体单克隆抗体。而ＲＡＮＫ配体是破骨细胞的关键介质，与骨吸收有关，在骨质疏松症和类风湿病中有过度产生。狄诺单抗靶向破骨细胞开始成熟吸收骨质之前，故较仅作用于成熟破骨细胞的双膦酸盐更有效，给药次数也较少。安进公司的狄诺单抗显示对男性骨质有益　安进公司的狄诺单抗在关键的Ⅲ期临床试验中显示可增加因前列腺癌而剥夺雄激素的男性患者的骨密度并减少其骨折发生率。狄诺单抗是新抗ＲＡＮＫ配体单克隆抗体，已进行乳腺癌患者使用芳香化酶抑制剂治疗后的骨质丢失和骨质疏松症、肿瘤骨转移、类风湿性关节炎和多发性骨髓瘤的治疗研究。此次ＨＡＬＴⅢ期前列腺癌研究中，１２２６名患者随机分至用药和安慰剂组，每６个月给１次，共３年，结果与预期一致。用药组与安慰剂组不良反应相同，最常见是关节痛、背痛、肢端痛和便秘。严重不良反应发生率为６％，安慰剂组为５％。新口服抗凝血剂利伐沙班在美国申报新药　拜尔保健和强生公司已向美国申报其每天１次口服的新抗凝血剂利伐沙班（ｒｉｖａｒｏｘａｂａｎ），其首个适应证为全髋或膝关节替换术患者预防深静脉血栓和肺栓塞。此次申报依据１２５００名骨科患者的ＲＩＥＣＯＲＤ临床试验资料。利伐沙班预防膝关节或髋关节替换术患者的深静脉血栓，较赛诺菲安万特公司的每天２次注射低分子肝素依诺肝素更有效。但两药的出血不良反应发生率相同。利伐沙班是因子Ⅹａ直接抑制剂，抑制因子Ⅹａ，切断凝血级联的内外通路，抑制血栓形成。美国ＦＤＡ勉强通过强生公司的多尼培南用于肺炎治疗　多尼培南（ｄｏｒｉｐｅｎｅｍ）是强生公司开发的卡巴培南类广谱抗生素，抗革兰阳性和阴性菌。此次申报用于治疗医院性肺炎和人工呼吸机引发的肺炎，包括２次Ⅲ期临床试验，为开放非劣质试验。ＤＯＲＩ０９试验比较了多尼培南（１ｈ滴注５００ｍｇ）与哌拉西林（ｐｉｐｅｒａｃｉｌｌｉｎ）加三唑巴坦（ｔａｚｏｂａｃｔａｍ）对医院性肺炎的效果。ＤＯＲＩ１０试验比较多尼培南（４ｈ滴注）或亚胺培南（ｉｍｉｐｅｎｅｍ）组对早或迟发人工呼吸肺炎的治疗效果。主终点是治疗后７～１４ｄ的治愈率和对意向治疗人群的评价。以上２次Ⅲ期临床试验中，多尼培南均达到非劣质治疗反应的２０％边界，而公司对达到非劣质治疗反应的１０％边界已十分满意。奥利默森可完全缓解慢性淋巴细胞白血病　ＦＤＡ已接受Ｅｅｎｔａ公司的新反义抗癌药奥利默森（ｏｂｌｉｍｅｒｓｅｎ）为治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病的新药，并称其效果为完全缓解。药厂提供的５年随访资料显示，用奥利默森加化疗组较仅用化疗组存活明显延长，为５６个月对３８个月。５年时·３７４·国际药学研究杂志　２００８年１２月　第３５卷第６期奥利默森组仍然存活的为２２／４９人（４５％），单化疗组为１３／５４人（２４％），Ｐ＝００３８。奥利默森抑制Ｂｃｌ２蛋白的产生，而该蛋白是一种关键的抗凋亡蛋白，是重要的药物靶标。ＦＤＡ为Ⅰ期临床药物免除ＧＭＰ规定限制　ＦＤＡ最终决定，对此前未上市或未在Ⅰ期以后临床试验中使用过的Ⅰ期临床试验药物，将免除现行药物良好生产规范的限制。ＦＤＡ认为此改变是恰当的，因为小样本Ⅰ期临床研究所用药物和Ⅱ／Ⅲ期临床试验用药及上市药物制造是完全不同的。但ＦＤＡ表示，制药者必须肯定Ⅰ期药物是符合有关安全、鉴定、效能、质量和纯度要求。如此规定使制药公司节省不少时间和费用。Ｒｅｎｏｖｏ公司的减疤药收到欧洲人用药品委员会准予Ⅲ期临床试验的函件　Ｒｅｎｏｖｏ公司的减疤药Ｊｕｖｉｓｔａ的首次Ⅲ期临床开发计划得到欧洲人用药品委员会批准。试验性入选３５０名患者，包括２次１２个月的双盲、安慰剂对照试验，评价Ｊｕｖｉｓｔａ２个剂量（２００ｍｇ·Ｌ－１·ｃｍ－１和５００ｍｇ·Ｌ－１·ｃｍ－１伤区），在伤口缝合时和２４ｈ后各给１次。公司采用新的量表，即疤痕成对比较表，易学，易交流，并可减少误差。口服新镇痛复方在欧洲申报新药　Ｍｕｎｄｉｐｈａｒｍａ公司向欧洲申报其新口服镇痛复方Ｔａｒｇｉｎ（缓释羟考酮／纳洛酮片），１日２次，所含羟考酮为强阿片受体激动剂，纳洛酮则为局部作用阿片受体拮抗剂，均为非专利药。此方设计羟考酮提供镇痛作用，纳洛酮防止其便秘副作用，因为纳洛酮口服生物利用度极低，只影响肠管。临床试验表明，复方镇痛作用与羟考酮单药相同，而便秘减少。能改善亨廷顿病认知功能的新药Ｄｉｍｅｂｏｎ　Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ公司研制的Ｄｉｍｅｂｏｎ在Ⅱ期临床试验中显示可以改善亨廷顿病患者的认知功能，且安全性和耐受良好。９０名轻中度亨廷顿病患者参与了此Ⅱ期临床试验，用微型精神量表检查认知功能，每天给药３次，每次２０ｍｇ，用药３个月。与安慰剂组相比，Ｄｉｍｅｂｏｎ组认知功能改善明显，Ｐ＝００３。用药患者跌跤者少于安慰剂组（９％对１６％），但头痛者较多（１９％对７％），完成试验率为８７％对８２％。全部Ⅱ期试验２００８年底结束，然后寻求伙伴进行Ⅲ期临床试验。先灵葆雅公司的促生育药在Ⅲ期临床试验中获得成功　先灵葆雅公司研发的，在月经周期的２～３ｄ１次性注射的滤泡刺激素α，已在Ⅲ期临床非劣质试验中与注射７ｄ的重组卵泡刺激激素（ＦＳＨ）比较到