医药导报

表３　黄芪甲苷含量方差分析表　方差来源离差平方和自由度均方Ｆ值Ｐ值Ａ０．０４６２０．０２３０６．５７＞０．１０Ｂ０．１２５２０．０６２５１７．８０＜０．１０误差（Ｅ）０．０１４４０．００３５　　Ｆ（２，２）０．１０＝９表４　多糖含量方差分析表　方差来源离差平方和自由度均方Ｆ值Ｐ值Ａ０．０１４７２０．００７３５２２．６＜０．０５Ｂ０．０１８３２０．００９１５２８．２＜０．０５误差（Ｅ）０．００１３４０．０００３２５　　Ｆ（２，２）０．０５＝１９方案为Ａ３Ｂ２Ｃ３，即用水量为２０倍，煎煮次数为２次，煎煮时间为４ｈ。极差Ｒ大小顺序为Ｂ＞Ａ＞Ｃ，说明煎煮次数对多糖含量影响最大，其次为煎煮水量。方差分析表明：以黄芪甲苷含量为指标，３个因素中煎煮次数对含量有显著影响，是关键因素；以多糖含量为指标，３个因素中煎煮水量和煎煮次数对含量均有显著影响，是关键因素。３．４　验证实验　将工艺Ａ３Ｂ２Ｃ３和Ａ３Ｂ２Ｃ１进行比较实验，结果表明两者黄芪甲苷平均含量和多糖平均含量差异无显著性，综合考虑选Ａ３Ｂ２Ｃ１可行。将工艺Ａ３Ｂ２Ｃ１进行验证，黄芪甲苷平均含量为（０．６７１０±０．０１２４）ｍｇ·ｍＬ１（ｎ＝５），多糖平均含量（３３７．００±３．２９）ｍｇ·ｍＬ１（ｎ＝５），证实该生产工艺所制备的黄芪蛰虫口服液中黄芪甲苷和多糖含量较高，上述工艺达到了优化的目的。４　讨论　综合分析表明，煎煮时间对两者含量影响均不大，从低消耗原则出发，可确定黄芪蛰虫口服液的提取工艺为Ａ３Ｂ２Ｃ１，即水量为药材的２０倍，煎煮次数为２次，煎煮时间为２ｈ。本实验煎煮和浓缩均在常压下进行，正常生产是在中药提取罐中进行，其浓缩过程是减压的，减压下浓缩会减少成分损失，提高黄芪甲苷和多糖含量。本研究为黄芪蛰虫口服的剂型改革和质量控制提供了依据。［参考文献］［１］　王本祥．现代中药药理学［Ｍ］．天津：天津科学技术出版社，１９９９：１１７５－１１８０．［２］　赵武述，张玉琴，李　洁，等．植物多糖提取物致有丝分裂反应的分析［Ｊ］．中华微生物和免疫学杂志，１９９１，１１（６）：３８１．［３］　路　玫，蒙大平．反相高效液相色谱法测定黄芪注射液中黄芪甲苷含量［Ｊ］．中国医院药学杂志，２００１，２１（４）：２１２－２１３．［４］　张　虹，叶美娣，陈学锋．ＨＰＬＣ测定黄芪精中黄芪甲苷的含量［Ｊ］．中国现代应用药学杂志，２００１，１８（３）：２２５－２２７．［５］ＺＨＡＮＧＷＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｒｅｓｅａｒｃｈｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙｏｎｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ［Ｍ］．２ｎｄｅｄ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ：ＺｈｅＪｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，１９９４：１６－１７．消旋卡多曲干混悬液的制备与稳定性考察宋　恬１，何再安２，刘焱文２（湖北中医学院１．２００５级药学硕士研究生班；２．药学院，武汉　４３００６５）［摘　要］　目的　制备消旋卡多曲干混悬液。方法　考察常用的羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、羧甲基纤维素钠、聚维酮、黄原胶、甲基纤维素等辅料对干混悬液的影响。通过对其沉降体积比、再分散性指标的考察，筛选了２％ＨＰＭＣ助悬剂，并从流变学、混悬液黏度及显微形态等方面对其稳定性进行了研究。同时考察药物加速实验下粒子形态的稳定性。结果　所制干混悬液工艺简单、稳定性良好，形成的混悬液符合干混悬液的各项质量指标。结论　该法所制备的消旋卡多曲干混悬液可达到干混悬液要求，制剂质量稳定。［关键词］　消旋卡多曲；沉降体积比；助悬剂；稳定性［中图分类号］　Ｒ９４４．１６；ＴＱ４６０．６　　　［文献标识码］　Ａ　　　［文章编号］　１００４０７８１（２００７）０１００５７０３ＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＲａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌＳｕｓｐｅｎｓｉｏｎａｎｄＰｒｅｌｉｍｉｎａｒｙＳｔｕｄｙｏｎＩｔｓＳｔａｂｉｌｉｔｙＳＯＮＧＴｉａｎ１，ＨＥＺａｉａｎ２，ＬＩＵＹａｎｗｅｎ２（１．ＰｏｓｔｇｒａｄｕａｔｅＳｔｕｄｅｎｔｓｏｆ２００５；２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＨｕｂｅｉＣｏｌｌｅｇｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｕｈａｎ４３００６５，Ｃｈｉｎａ）ＡＢＳＴＲＡＣＴ　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　Ｔｏｐｒｅｐａｒｅｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ．　Ｍｅｔｈｏｄｓ　Ｔｈｅｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇｅｆｆｅｃｔｓｏｆｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃｐｏｌｙｍｅｒｓｗｅｒｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｄ：ＨＰＭＣ，ＣＭＣＮａ，ＰＶＰＫ９０，ＸａｎｔｈａｎｇｕｍａｎｄＭＣ．ＴｗｏｐｅｒｃｅｎｔｏｆＨＰＭＣａｐｐｅａｒｅｄｔｏｂｅａｓａｔｉｓｆｙｉｎｇｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇａｇｅｎｔｂｙｅｖａｌｕａｔｉｎｇｔｈｅｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎｒａｔｅａｎｄｔｈｅｒｅｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｏｆｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌ．Ｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆ·７５·医药导报２００７年１月第２６卷第１期ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｗａｓｓｔｕｄｉｅｄｂｙｄｅｔｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒｈｅｏｌｏｇｙｐｒｏｐｅｒｔｙ，ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｖｉｓｃｏｓｉｔｙ，ａｎｄｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｔｈｅｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｐａｒｔｉｃｌｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｕｎｄｅｒａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｗａｓａｌｓｏｄｅｔｅｃｔｅｄ．　Ｒｅｓｕｌｔｓ　Ｔｈｅｏｂｔａｉｎｅｄｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｃｏｍｆｏｒｍｅｄｗｉｔｈｔｈｅｑｕａｌｉｔｙｓｔａｎｄａｒｄ．　Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ　Ｔｈｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｍｅｅｔｓｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｗｉｔｈｓｔａｂｌｅｑｕａｌｉｔｙ．ＫＥＹＷＯＲＤＳ　Ｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌ；Ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ；Ｓｕｓｐｅｎｄｉｎｇａｇｅｎｔ；Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ　　消旋卡多曲（ｒａｃｅｃａｄｏｔｒｉｌ）是一种新型抗腹泻药，适用于各种腹泻的对症治疗。与其他抗腹泻药比较，消旋卡多曲具有疗效好，起效快，口服不进入中枢神经系统，不产生身体依赖性，对呼吸系统、心血管系统无影响，不产生便秘、腹胀、腹痛等继发效应，儿童也可安全使用的特点［１］。消旋卡多曲首先由法国的Ｂｉｏｐｒｏｊｅｃｔ公司开发制造，于１９９３年首先在法国以商品名Ｔｉｏｒｆａｎ上市。近年来，国内外上市的有胶囊剂、片剂等口服剂型。干混悬液作为一种新剂型，具有药物吸收良好，制成混悬液后颗粒分布均匀，在胃肠分布面积大，吸收快，生物利用度高等优点，同时可避免片剂、胶囊剂难吞服的缺点，尤其利于儿童服用。根据上述特点，笔者以常用的高分子材料作为助悬剂，制备消旋卡多曲干混悬液，并对其混悬特定及稳定性进行了研究。通过对其沉降体积比、再分散性指标的考察，从流变学、混悬液黏度及显微形态的观察对其稳定性进行研究。同时考察药物在加速实验下粒子的稳定性。１　材料与方法　１．１　试药与仪器　消旋卡多曲（江苏正大天晴药业股份有限公司）；羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ，湖北科益药业股份有限公司提供）；聚维酮（ＰＶＰＫ９０，辽宁沈阳东北制药总厂）；黄原胶（江苏金湖制药厂）；甲基纤维素（ＭＣ，英国卡乐康公司生产，上海分装）；羧甲基纤维素钠（ＣＭＣＮａ，上海运宏化工有限公司）；聚山梨醇酯（浙江省化工试剂厂）；乳糖、甘露醇、蔗糖均为药用规格。Ｈｙｄｒｏ２０００激光散射议（英国马尔文公司）；ＮＤＪ１旋转式黏度计（上海天平仪器厂）；Ｅ２００光学显微镜（江南光学仪器厂）。１．２　消旋卡多曲干混悬液的制备　将主、辅料分别干燥，消旋卡多曲、ＰＶＰＫ９０、ＨＰＭＣ、乳糖、甘露醇、糖粉混合，过筛孔内径（７５．０±４．１）μｍ（２００目）筛，用筛孔内径（８８０±３１）μｍ（１８目）制粒，置６０℃烘箱中干燥，喷洒柠檬香精，经整粒后分装。［收稿日期］　２００６０３３１［作者简介］　宋　恬（１９８１－），女，湖北安陆人，在读硕士，从事天然药物化学研究。电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。［通讯作者］　刘焱文，男，教授，博士生导师，电话：[phone]，Ｅｍａｉｌ：[e-mail]。１．３　干混悬液混悬稳定性参数测定　１．３．１　干混悬液混悬液形态观察及粒径测定　采用Ｈｙｄｒｏ２０００激光散射议测定粒径分布；以Ｅ２００光学显微镜观察混悬液形态。１．３．２　沉降体积比测定及再分散性实验　取本品加水制成２０ｍｇ·ｍＬ１消旋卡多曲的混悬液，将混悬液充分振摇分散均匀后置５０ｍＬ具塞刻度量筒中，记下混悬液的开始高度Ｈ０，静置３ｈ，记下混悬液的最终高度Ｈ，计算沉降体积比Ｆ＝Ｈ／Ｈ０。Ｆ越大，则表明混悬液越稳定。另将放置数日后的混悬液置于１００ｍＬ量筒内，以一定的速度转动，经一定时间的旋转，使其再分散为均匀体系。记录再分散所需要转动的次数，以好、良好、一般、差评价、转动所需次数越少表明混悬体系越分散，即再分散性越好。１．３．３　混悬递质和混悬液黏度及其流变学　在不同剪切速度下，用旋转式黏度计测定室温条件下各混悬液的剪切应力，并分别作流变数据曲线。１．３．４　干混悬液稳定性考察　将瓶装密封的混悬液置于４０℃、７５％相对湿度的条件下进行稳定性考察，３个月后取样品测定含量及粒径分布。２　结果　２．１　助悬剂对干混悬液性能的影响　根据Ｓｔｒｏｋｅｓ定律，影响药物混悬性能的主要因素是药物粒径的大小和分散递质的性能。通常在混悬液中添加适量的助悬剂，使药物容易分散和减缓颗粒沉降。选用ＨＰＭＣ、ＣＭＣＮａ、ＭＣ、ＰＶＰＫ９０、黄原胶５种高分子材料为助悬剂进行筛选，以用同样粒径的消旋卡多曲和不同助悬剂按处方制备相应的干混悬液，分别进行沉降体积比和再分散性实验，结果见表１。表１显示，ＨＰＭＣ对消旋卡多曲干混悬液效果较好。５种高分子材料中，ＨＰＭＣ对消旋卡多曲助悬效果最佳；ＣＭＣＮａ作为助悬剂和增稠剂有较好的助分散作用，但单独用易结块成团，影响混悬液的分散沉降；ＭＣ、ＰＶＰＫ９０使混悬液黏度过大，一旦沉降之后难以再分散［２］；黄原胶得到的混悬液较不稳定。考察不同用量ＨＰＭＣ对处方的影响，结果见表２。实验表明２．０％ＨＰＭＣ可产生较好的混悬效果。处方经优化，最后确定为：消旋卡多曲１００ｍｇ，ＨＰＭＣ３０ｍｇ，聚山梨醇１ｍｇ，乳糖２００ｍｇ，蔗糖４５０ｍｇ，甘露醇７００ｍｇ。·８５·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ２６Ｎｏ１Ｊａｎｕａｒｙ２００７表１　５种助悬剂对混悬液混悬性能的影响　助悬剂相对密度／（ｇ·ｍＬ１）沉降体积比再分散性ＨＰＭＣ１．００９７０．９３好ＣＭＣＮａ０．９９９７０．８５良好ＭＣ１．００２８０．６９一般ＰＶＰＫ９０１．０１４４０．５１差黄原胶１．００４２０．７４一般表２　ＨＰＭＣ用量对混悬液混悬性能的影响　ＨＰＭＣ用量／％沉降体积比再分散性０．５０．８２较好１．００．８６一般１．５０．９１较好２．００．９６较好２．５０．９９差２．２　干混悬液流体性能　２．２．１　消旋卡多曲干混悬液流变性能　经ＮＤＪ１旋转式黏度计测定，黏度为６．７×１０２Ｐａ·ｓ，流动曲线见图１。图１表明，消旋卡多曲干混悬液为假塑性流体，证明混悬液的流动性良好。图１　消旋卡多曲干混悬液流变性能曲线　２．２．２　消旋卡多曲干混悬液的粒度分布　消旋卡多曲干混悬液的粒度分布，见图２。图２可见，消旋卡多曲干混悬液的粒度分布均匀，粒径３～５μｍ的颗粒的相对体积约为７０％。图２　消旋卡多曲干混悬液粒度分布图　２．３　稳定性实验　按处方配制混悬液，将３批消旋卡多曲干混悬液置４０℃，７５％相对湿度的条件下，放置３个月，测定其含量及粒径，药物粒径以Ｈｙｄｒｏ２０００激光散射议测定，并与初始样品比较，结果见表３。实验结果表明，消旋卡多曲干混悬液含量未见变化，药物粒径未见增大，一定粒径大小的颗粒数量无明显变化，表明干混悬液稳定性良好。　　表３　消旋卡多曲干混悬液稳定性加速实验结果％批号制备完成时含量粒径３～５μｍ颗粒含量放置３个月含量粒径