医药洁净厂房运行管理与验证

医药厂房洁净系统运行管理与验证中国电子系统工程第二建设有限公司内容1.HVAC系统简介1.1、HVAC系统控制的项目；1.2、组成；1.3、常见系统。2.HVAC系统日常运行管理与监控2.1、HVAC系统日常运行管理与监控；2.2、常见消毒方法；3.洁净室维护结构介绍3.1、围护结构组成3.2、维护结构组成部分介绍4.净化空调系统的验证4.1、验证项目；4.2、验证方法；HVAC：HeatingVentilationandAirConditioning（供热通风与空气调节）空气净化:通过空气净化过滤单元，去除空气中的微粒子、细菌，从而达到药品生产所需的环境。HVAC的概念HVAC控制项目风量、换气次数影响洁净度和舒适度；新风量影响人员舒适度层流风速影响洁净度和微生物HEPA泄漏检测影响洁净度和微生物静压差影响洁净度和微生物照度影响产品的工艺条件室内温度和相对湿度主要影响产品工艺条件和细菌的繁殖条件、由操作舒适度带来的对产品质量的影响噪声影响人员舒适度系统自净时间代表洁净室系统的洁净状态的“恢复能力”；影响洁净度和微生物悬浮粒子和微生物影响洁净度和微生物气流影像：影响洁净度HVAC系统的组成洁净室洁净空气处理单元冷源热源5全新风系统新、回风混合系统低湿度工艺、带消毒排风系统8除湿机需要处理的湿空气通过缓慢转动的转轮,湿空气中的水份被转轮中的吸湿材料吸收变成干空气,经过除湿后的干空气再送入待除湿和调温的房间。在湿空气被干燥的同时，另一部分再生空气经加热器加热后经转轮迎风面的再生区域，将转轮从被处理湿空气中吸收的水份排走。由于转轮的缓慢旋转，使除湿和再生得以连续进行。再生蒸汽加热9蜂窝状硅胶房间单独控制温度系统排风10HVAC系统的日常运行管理与监控日常运行管理：洁净空调机组：过滤器状态、风机运行状态（启停、频率）、异常声音、轴承润滑、皮带松紧程度、阀门开度（湿度、温度、风量等）；冷却系统：温度、压力、异常声音、润滑、皮带松紧程度、水质管理；冷冻系统：温度、压力、水质管理；水泵：异常声音、润滑。系统的监控管理：房间静压（压差）；系统的温湿度；微粒子；风速。11HVAC系统空气过滤器的类型及性能初效过滤器：5um颗粒过滤效率在20～80%亚高效过滤器：0.5um颗粒过滤效率在95～99.5%•粘贴抗击•捕捉•扩散•惯性分离•静电吸附过滤原理中效过滤器：1um颗粒过滤效率在20～70%安装方式高效过滤器（HEPA）：0.3um颗粒过滤效率大于99.99%12过滤器的更换周期初效过滤器、中效过滤器、亚高效过滤器，基于室外空气质量，更换周期：•过滤器压损为初阻力的2倍；•风量衰减，送风量不足时（根据送风静压、送风机的频率来判断）。高效过滤器：•定期PAO检漏测试，如果有泄漏修补或者更换；•定期检测风速、风量，如果不能满足要求时更换；•基于室外空气质量，过滤器压损为初阻力的2倍，需要更换。HEPA的容尘量13苏州大冢制药有限公司高效过滤器完整性测试•PAO测试方法-发尘•热发尘：由气相物质凝结成的单分散相气溶胶。•冷发尘：由有压缩空气通路的喷嘴雾化得到多分散相气溶胶。14PAO测试方法的标准和依据15药品生产洁净区域分区原则EU-GMP、FDA、2010版GMP洁净分区标准示例160++++++大气压15Pa30Pa45PaMP人员进出气闸物料进出气闸非洁净区域D类区域(100,000)C类区域(10,000)B类区域(100乱流)A类区域(100单向流)0+++++PMPMM+++++++1万级10万级A级B级非洁净区域CD级别应用A级高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。B级指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。C级、D级指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。无菌药品的生产操作环境17洁净度级别非最终灭菌产品的无菌生产操作示例B级背景下的A级处于未完全密封(1)状态下产品的操作和转运，如产品灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖(2)等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封(1)状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌18洁净度（1）洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态(3)≥0.5μm≥5.0μm(2)≥0.5μm≥5.0μmA级(1)352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定附录1《无菌药品》第九条为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁净区空气悬浮粒子的级别为ISO4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO7和ISO8。对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO8。测试方法可参照ISO14644-1。在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。19洁净度（2）附录1无菌药品第十条应按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：根据洁净度级别和空气净化系统确认的结果及风险评估，确定取样点的位置并进行日常动态监控。在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应对A级洁净区进行悬浮粒子监测。生产过程中的污染（如活生物、放射危害）可能损坏尘埃粒子计数器时，应在设备调试操作和模拟操作期间进行测试。A级洁净区监测的频率及取样量，应能及时发现所有人为干预、偶发事件及任何系统的损坏。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不符合标准的情况。在B级洁净区可采用与A级洁净区相似的监测系统。可根据B级洁净区对相邻A级洁净区的影响程度，调整采样频率和采样量。20洁净度（3）悬浮粒子的监测系统应考虑采样管的长度和弯管的半径对测试结果的影响。日常监测的采样量可与洁净度级别和空气净化系统确认时的空气采样量不同。在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0µm的悬浮粒子时，应进行调查。应按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁净区（必要时）进行动态监测。监控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定，但自净时间应达到规定要求。21洁净度（4）洁净度（5）•三种洁净度状态，我国GMP为静态确认（生产设备已安装好并能运行且无操作人员，同时又是指在操作完成后无人状态下，经过15~20分钟的短暂自净清洁后的状态）。FDA与欧盟为动态确认。•状态示意图空气静压箱空态-asbuilt功能间空气静压箱静态-atrest功能间空气静压箱动态-inoperation功能间空气静压箱连续取样监测点动态监控检测功能间22传感器低于机器，采样管伸入灌装操作区内在线微粒监控的设置灌装后冻干前监测点位置：药瓶是半封闭状态（敞口）保证灌装后，冻干前的环境区域是受控的。正确的取样点位置：靠近传送带。23风速24附录1《无菌药品》：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，截面风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。备注：A级为单向流，B、C、D级为乱流。25气流形式及影响125单向流/层流将脏空气置换乱流-紊流将脏空气稀释0.45±20%m/s（指导值）气流形式及影响2261、单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经过验证。2、附录1《无菌药品》第三十三条：应能证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的影像文件）换气次数1米2.5米0.45米/秒设高效过滤器的面积为1米2，从送风口到被保护面的距离为2.5米，按送风速度0.45米/秒计每小时送风量相当的换气次数：0.45米/秒×3600秒×1米2=1620米31620m3÷（1m2×2.5m）=648次/小时乱流100级，一般30-50次/小时工作面•附录1《无菌药品》第九条单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。风速均匀性●●●●V=0.40V=0.46V=0.41V=0.40●●●●V=0.40V=0.47V=0.40V=0.42●●●●V=0.47V=0.42V=0.46V=0.4●●●●V=0.44V=0.40V=0.45V=0.47•平均风速：V=0.43m/s；•风速的均匀率：9.5%。27送风均匀性不好的单向流洁净区需要更高的送风速度才能维持所需求的洁净度，从而增加运行能耗。苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间送风量：医药洁净室用以稀释室内污染物、保持生产区环境要求的洁净空气送风量，应取下列最大值：•为保持室内洁净级别所需风量，包括为满足15-20分钟洁净室自净时间所需风量。•根据热、湿负荷计算确定的风量。•向洁净室供给的新鲜空气量：通常按洁净室内每名操作人员40m3/时计算，此外还应满足补偿从室内排出空气的需要。28苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间•换气次数的计算必须考虑到满足“空间产生的热湿量、空间产生的微粒数、维持环境级别所需的自净时间”三个准则中的最不利情况。•洁净室从使用状态到静止状态的恢复过程与其换气次数直接相关；换气次数越高，恢复过程越快。29洁净等级换气次数FDA和ISPE的CNC（EUD级动态标准）级空间6到20AC/hrISO8级（EUC级动态标准）空间20到40AC/hrISO7级（EUB级动态标准）空间40到60AC/hrISO5级（EUA级）空间气流速度和形式苏州大冢制药有限公司送风量、换气次数、系统自净时间•自净时间：自净时间是系统自净能力的体现，在系统受到污染或重新启动时，系统能达到相应的洁净度等级所需要的时间。•范围：一般仅针对B级区以及C级区。30温湿度31《附录1无菌药品》第十条：应根据产品及操作的性质制定温度、相对湿度等参数，这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。第五十一条：由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应保证操作人员的舒适性。温度湿度压差管理1走廊DCBDLF-层流缓冲操作间3操作间2操作间1缓冲30Pa45Pa60PaA30Pa0Pa45Pa缓冲45Pa人、物流缓冲间洁净区室外产尘间主要操作间Pap15Pap45相邻房间Pap15洁净度压差温、湿度Pap15建立压差梯度的目的：控制微生物及微粒32压差管理233压差管理的基准应考虑如下的因素：–在门关闭时，防止非洁净区的空气由门缝渗入洁净区；–在门开启时，保证有足够的气流向外流动，尽量削减由于开门动作和人员进入的瞬时带进来的气流，并在门开启状态下，保证气流方向是由高级别向低级别的，以便把带入的污染减小到最低程度。–能使无菌室的门自动关闭特别是更衣室：–更衣室应有足够的换气次数。更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。（附录1《无菌药品》第三十条）34控制幅度12.5Pa25.0Pa27.515.010.022.520.5最差情况的压差：3.5Pa传感器允许误差压差管理317.0控制幅度标准：EU-G