IPA的诊治

贺某，男，42岁；因“乏力5天，鼻衄3天，发热、咳嗽、咳痰1天”于2014年10月27日入院；5天前患者受凉后出现全身乏力，至当地医院就诊，查血常规提示血小板9×109/L，予以输液治疗（具体不详）自觉症状无好转，于3天前出现鼻衄、鼻孔填塞止血，1天前出现发热（体温最高39℃）、咳嗽、咳黄色脓痰；既往史及手术史：无特殊；查体双肺散在湿性啰音；全身浅表淋巴结未扪及肿大，心脏、腹部（-），双下肢未见水肿；入院前相关检查2014-10-23（当地医院）白细胞：4.9×109/L，红细胞：3.2×1012/L，血红蛋白：115g/L，血小板：9×109/L，2014-10-26（我院门诊）白细胞：23.5×109/L，红细胞：2.71×1012/L，血红蛋白：94g/L，血小板：6×109/L，血气分析pH7.50，pCO229mmHg，pO269mmHg炎性标志物IL-6166.9pg/mL，PCT2.42ng/mL生化钠、钾、氯稍减低肾功能未见明显异常；肝功能ALT、AST↑；胆红素↑↑DD713ug/L肿瘤标志物CEA6.4ng/mL,铁蛋白554.6ng/mL痰液抗酸、革兰氏涂片（—）自身抗体（—）胸腹部CT检查（2014-10-28）血常规白细胞：20.06×109/L↑，血红蛋白：79g/L，血小板：158×109/L，巨细胞、单纯疱疹病毒滴度正常EBV滴度8.16×103IU/L↑，肝炎1号HCVIgG阳性；T-spotA孔62，B孔68痰液培养肺炎克雷伯杆菌（+）β葡聚糖673.4pg/mL支气管镜检查（2014-10-30）诊断意见：气管支气管内呈急性化脓性改变，未见新生物。（隆突）（左主）（右主）骨髓穿刺骨髓活检+检查（2014-10-31）诊断意见：骨髓细胞学提示感染性骨髓象；骨髓病理粒红巨三系未见明显形态改变及异常定位、纤维组织增多。肺穿刺活检（2014-11-03）左肺送检组织为凝固性坏死的小片状肺组织，隐约可见肺泡及细支气管轮廓，少量慢性炎细胞浸润；右肺纤维组织增生，慢性炎细胞浸润。复查胸部CT检查（2014-11-05）诊断意见：同上次，与2014-10-28比较，左侧胸腔积液稍减少，右肺上叶及左上肺舌段病变出现多发气体影。诊断治疗伏立康唑抗曲霉菌治疗随访：行政副总：***大坪医院呼吸内科封明霞IPA的诊断及治疗主要内容•概述•IPA的诊断•IPA的治疗概述曲霉菌曲菌属（Aspergillus）•曲菌属于霉菌，有约2-4µm直径的有隔菌丝环境中无处不在:•死树叶（Deadleaves）•仓储的谷物（Storedgrain）•发酵堆肥（Compostpiles）•枯草（Hay）•其它腐败植被（Otherdecayingvegetation）•建筑场所（Constructionsights）•Fireproofingmaterials•VentilationandAirconditioningsystems•marijuana通过吸入进入鼻窦和肺脏致病肺曲霉病(pulmonaryaspergillosis)•定义：曲霉菌所致的肺部感染性和非感染性疾病的总称。•分类：1.过敏性——变应性支气管肺曲霉病（ABPA）曲霉致敏的支气管哮喘2.侵袭性肺曲霉病(IPA)3.慢性肺曲霉病——气管支气管曲霉病慢性空洞性肺曲霉病曲霉球各型肺曲霉病与免疫功能的关系IPA的诊断•可由多种曲霉感染所致，烟曲霉占95%；•在侵袭性肺部真菌感染（IPFI）中，发病排第二位，在血液系统恶性肿瘤并肺部感染的患者中居第一；•基本特征：治疗困难、病死率高•确诊依据：组织病理检查（PAS、银染）真菌学检查：培养+涂片镜检侵袭性肺曲霉病（IPA）GM试验——诊断侵袭性曲霉感染敏感性偏低特异性（准确性）受多种因素的影响：•抗菌药物：哌拉西林/三唑巴坦、阿莫西林/克拉维酸•化疗的严重黏膜炎的患者：谷类食物中的GM抗原通过肠道入血•儿童和新生儿：假阳性83%，母乳或配方食品中双歧杆菌与GM有交叉反应•交叉反应真菌：青霉、拟青霉、隐球菌、头状地霉等其他间接检查：•G试验：真菌（毛霉，隐球菌除外）细胞壁成分β-葡聚糖，假阳性：操作者处理标本时存在污染。（无热源的实验器材）使用纤维素膜进行血透、腹膜透析；标本或患者暴露于纱布或其他含有葡聚糖的材料(例如：外科手术)；静脉输注免疫球蛋白、白蛋白、凝血因子或血液制品；某些细菌败血症患者（尤其是链球菌败血症）；标本溶血；使用多糖类抗癌药物、放化疗造成的粘膜损伤导致食物中的葡聚糖或定植的念珠菌经胃肠道进入血液等也可能造成假阳性，抗肿瘤多糖（香菇多糖）；多粘菌素B、厄他培能、头孢噻肟和吡肟、优力欣、磺胺也会不同程度引起假阳性。曲霉菌LFD（lateralflowdevice）检测：检测物：曲霉菌特异性JF5抗原（曲霉菌生长时分泌的糖蛋白）检测方法：侧向层析法检测物：血清、BALFPCR技术其他间接检查：•局限的单发或多发结节状或斑片状阴影•数天后病灶周围出现晕轮征(halosign)•10～15d肺实变区周围坏死、液化出现新月征(crescentsign)或空洞•这是IPA较为特征的征象，有诊断意义。侵袭性肺曲霉病的CT特征侵袭性肺曲霉病的CT特征HalosignD0-5ConsolidationD5-10Air-crescentsignD10-20CTfeaturesin235CTsinpatientswithIPAMacronodule(1cm)221(94%)Halo143(60%)Consolidation71(30%)Macro-nodule,infarctshaped63(27%)Cavitarylesion48(20%)Airbronchograms37(16%)Clustersofsmallnodules(1cm)25(11%)Pleuraleffusion25(11%)Aircrescentsign24(10%)Non-specificgroundglass21(9%)IPA的分级诊断标准诊断级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊(Proven)++++临床诊断(Probable)+++-拟诊(Possible)++--IPA的治疗分层治疗抗真菌治疗按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时是否伴有临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：预防治疗经验治疗诊断驱动治疗（2013）目标治疗何为“诊断驱动治疗”？当患者出现广谱抗生素治疗无效持续粒缺发热，同时合并有微生物学标志（如GM/G试验、非无菌部位或非无菌操作所获得的标本真菌培养或镜检阳性）或影像学标志（如肺部CT出现曲霉菌感染的典型改变等），而又不能达到确诊或临床诊断时给予的抗真菌治疗。诊断驱动治疗的核心：诊断驱动治疗无发热感染粒缺伴发热未确定拟诊临床诊断确诊临床、影像学特征无-粒缺伴发热、广谱抗生素治疗无效；-其他阴性无非特征性临床或影像学表现特征性临床或影像学表现（如胸部CT：致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征；空气新月征和空洞形成）实验室检查无阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性阴性-G/GM/PCR或-显微镜检或-培养阳性-组织活检或-无菌部位真菌培养阳性治疗策略预防治疗经验性治疗诊断驱动治疗目标治疗根据侵袭性真菌病的诊断分层标准：经验治疗诊断驱动治疗地位定义明确被广泛接受和指南推荐定义不明确尚未被广泛接受和应用开始时间更早稍晚起始标志以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一治疗精确度治疗缺乏特异性，30%左右的粒缺发热患者存在过度治疗可能治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志治疗费用药物费用高可减少治疗费，但检测费用更高治疗效果以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFI的发生率低于诊断驱动，感染相关死亡率与抢先治疗相似可以减少发生药物副作用的风险，减少发生真菌耐药的可能经验治疗诊断驱动治疗关键取决于病情2008年IDSA指南推荐为IPA首选治疗药物36•伏立康唑是唯一在IA治疗中临床疗效和患者生存率优于两性霉素B的抗真菌药物•相较于两性霉素B，伏立康唑具有更好的耐受性和更低的不良事件发生率•对关键感染部位的高穿透性•口服序贯治疗，更符合IA治疗方案在高度怀疑侵袭性曲霉病的患者中,应在诊断评价的同时及早进行抗真菌治疗(A-I).推荐静脉或口服伏立康唑作为大部分侵袭性肺曲霉病患者的首选初始治疗(A-I).补救治疗的药物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、卡泊芬净(B-II)或米卡芬净(B-II),需在明确诊断的情况下进行补救治疗.在伏立康唑初始治疗失败的侵袭性肺曲霉病患者中不推荐使用伊曲康唑作为补救治疗,不推荐常规进行初始联合治疗(B-II).对于侵袭性肺肺曲霉病治疗成功至关重要的一点是逆转免疫缺陷状态(如减少皮质激素的剂量)或从粒缺中恢复.侵袭性肺曲霉病治疗指南侵袭性肺曲霉病治疗指南-疗程•最佳疗程尚未确定:治疗肺部曲霉感染时，治疗至所有的临床和影像学表现消失或稳定,侵袭性肺曲霉病的最短为6-12周•在免疫缺陷患者,应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散•在病情稳定的患者中,口服伏立康唑使长期治疗变得更加方便•在已治疗成功的侵袭性曲霉病患者中,若预期将发生免疫抑制,重新应用抗真菌治疗能预防感染复发(A-III).小结1IPA发病率逐渐升高，诊断及治疗困难、病死率高2IPA的分级诊断、分层治疗（诊断驱动治疗）3IPA治疗首选“伏立康唑”