miRNA与肿瘤

miRNA与肿瘤调控的研究1miRNA与肿瘤调控miRNA是一类长度在约22个核苷酸的单链RNA，其功能主要是调控基因的表达，人类大约30%的基因受到miRNA的调控。miRNA可以调控细胞生命活动诸多过程，如细胞分化、细胞周期及细胞代谢等，也影响肿瘤的发生和发展。近年来，许多国内、国外实验室通过对比肿瘤组织、癌旁组织及正常组织miRNA的表达谱，发现了许多可以区分肿瘤(包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤)细胞和正常细胞的miRNA指纹(miRNAsignature)。明确这些miRNA指纹在肿瘤调控中的作用，使得miRNA指纹成为肿瘤诊断、治疗及预后判断的潜在靶标。1．1miRNA调控肿瘤的基本方式根据肿瘤miRNA作用靶基因的不同，可以将肿瘤miRNA大致分为具有抑癌基因样功能的抑癌miRNA(tumorsuppressormiRNA)和具有癌基因样功能的促癌miRNA(oncogenemiRNA)。抑癌miRNA大都靶向癌基因，抑制癌基因的表达，在肿瘤组织中往往低表达;而促癌miRNA则靶向抑癌基因，抑制抑癌基因的表达，在肿瘤中表达往往升高。抑癌miRNA在肿瘤的发生、发展过程中起到抑制肿瘤的作用。同抑癌基因一样，这些抑癌miRNA功能性缺失，可以导致或加剧正常细胞的癌变。现已发现多种可以导致抑癌miRNA功能性缺失的机制，包括基因组缺失、突变、表观沉默以及miRNA加工成熟过程异常等。现已知的抑癌miRNA有miR-15a/16-1簇、let-7家族、miR-29家族等。相对于已发现的大量抑癌miRNA，促癌miRNA则相对较少，这也许与miRNA的生理功能主要在于参与调节细胞稳态而非诱使细胞恶性转变有关。尽管如此，近几年的研究还是发现了一些功能强大的促癌miRNA，其过度表达直接影响着肿瘤的发生、发展。如miR-155、括miR-17-92簇、miR-21等。1．2肿瘤中miRNA表达的调控miRNA在肿瘤中的表达异常主要是由基因组缺失、突变或扩增所引起;此外，肿瘤中miRNA的表达异常也受到转录水平的调控;不仅如此，表观遗传调控(如启动子区DNA的甲基化)也参与其中。在膀胱癌中首先发现了由于启动子区DNA甲基化所引起的miR-127沉默。有趣的是，miRNA不仅受到DNA甲基化的调节，还可以通过影响调控DNA甲基化的相关蛋白来改变肿瘤的整体DNA甲基化水平。另有研究发现，肺癌患者miR-29表达下调，并且miR-29b与DNMT3B的表达呈负相关，提示miR-29b表达的下调可能是肿瘤基因组高甲基化以及抑癌基因沉默的机制之一。1．3miRNA是潜在的肿瘤分子标志物miRNA在肿瘤组织、正常组织以及不同阶段肿瘤组织之间有着不同的表达谱，通过检测肿瘤转移灶中miRNA的表达谱，可以判断肿瘤转移灶的组织来源、恶化程度，并对转移瘤进行分子分型。研究表明，只需分析肿瘤中有限的几个miRNA表达谱就可以准确地预测出肿瘤的来源。肿瘤特异性miRNA表达谱成为肿瘤分子分型新的研究方向。此外，miRNA表达谱可以用于预测实体瘤及恶性淋巴瘤的转归。1．4miRNA与肿瘤治疗miRNA在临床治疗上的应用走在了所有肿瘤RNA生物靶向治疗的前列，由于miRNA本身的特性使得miRNA应用于肿瘤靶向治疗有着天然的优势。首先，单一miRNA可以作用于多个靶标，进而同时对多条癌基因通路进行调控。例如抑癌miRNA中的miR-29b，不仅可以靶向凋亡通路(如MCL-1)，还可以靶向甲基化通路(如NMT3A和NMT3B)。其次，由于一些miRNA，如miR-155、let-7a、miR-21、miR-17-92簇，在多种实体瘤及血液系统恶性肿瘤中表达异常，使得人为恢复或干扰这些miRNA的功能成为治疗多种肿瘤的手段之一。2miRNA与靶向治疗及其前景miRNAs在肿瘤发生、发展中所起的重要作用给新型抗癌药物的开发带来了希望。改变肿瘤中miRNAs的表达量被视为一种新的治疗策略，主要包括引入抑癌基因性miRNAs、敲除或削减癌基因性miRNAs。目前，尽管我们对miRNA的生物功能及其与肿瘤发生、发展的关系了解甚少，但已有不少科研人员开始探索如何有效地将miRNA应用于肿瘤的治疗。肿瘤的发生可能由两方面因素引起：(1)可能由于某些特定的miRNA低表达或不表达；(2)可能由于某些特定的miRNA高表达。因此可采用相应基因治疗的方法：一种是针对在肿瘤组织中下调的miRNA，另一种是应用反义技术抑制上调的miRNA。在肿瘤中，以miRNA为基础的治疗措施具有潜在有效性，一些研究已经证明了这一点：miR-15a和miR-16在慢性淋白血病中诱导细胞凋亡，let-7抑制癌细胞的生长，miR-9通过调节NF—KB1的表达从而调节胃癌细胞的增殖，miR-125在乳腺癌细胞中降低了其转移和侵袭的能力，以及在胶质母细胞瘤和乳腺癌细胞中抗miR-21的AMOs(anti—miRNAoligonucleotides)的应用诱导凋亡前反应。恶性肿瘤已经被证明是由一种多基因表达改变导致的疾病，而miRNAs的作用已经在肿瘤研究领域中显现出来，通过联系基因组的改变和癌基因激活的机制，miRNAs在人类肿瘤新生物中持续失调控的证据表明其可以起到癌基因或抑癌基因的作用，从而调控肿瘤发生、发展的生物进程。miRNA在不同恶性肿瘤中具有特定的表达模式，这为肿瘤基因诊断开拓了一条新思路。miRNA表达谱是一套组合肿瘤分子标记物，它的测定可以整合肿瘤血清基因组、肿瘤蛋白质组、肿瘤多肽组和肿瘤代谢组等肿瘤生物标记物，从而全面地诊断肿瘤，并更准确灵敏地监测肿瘤的发展变化。同时miRNA基因疗法对癌症及疾病的治疗有巨大的潜力，但其仍处于研究阶段。随着恶性肿瘤特征性miRNA表达谱的确立，以及标准化miRNA临床检测手段的开发，相信在不久的将来，miRNA可以作为新的分子标记物用于恶性肿瘤的早期诊断、靶向治疗、预后预测，它将展示出广阔的临床应用前景。