6.1 解热镇痛药

药物化学——各论6.1解热镇痛药AntipyreticAnalgesics学习的主要内容解热镇痛药的作用机制重点药物的学习—阿司匹林、扑热息痛。OHOOCH3ONHCOCH3OH扑热息痛一、概述第一节解热镇痛药（AntipyreticAnalgesics）解热–使发热的体温降至正常镇痛–对慢性轻、中度疼痛有良好的作用–常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等1、定义具解热和镇痛作用的一类药物，大多还有一定的抗炎活性。2、解热镇痛药作用部位作用于下丘脑的体温调节中枢，–使发热的体温降至正常，对正常的体温无影响。作用于外周抑制环氧酶–对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用3、作用机制磷酸酯酶A2环氧化酶（COX）甾类抗炎药非甾体抗炎药(NSAIDs)COOH磷脂花生四烯酸PGG2PGH2TXA2PGE2PGD2PGI2αPGF2α①②③④⑤前列腺素生物合成示意图COOHOOOOHCOOHOOOHCOOHOHHOOCOOHOHOOHCOOHHOOHHOOCOOHOHOPGE2导致升温，作用于中枢。抑制PG的生物合成PG引起发热、疼痛本身并不引起疼痛，而是导致痛觉的增敏，使痛的阈值下降。4、解热镇痛药与镇痛药比较作用部位外周中枢作用靶点环氧酶阿片受体–不能代替吗啡类使用–它只对慢性钝痛有良好的作用-牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛–无成瘾性ONCH3HOOHHACEBD12345678910111213141516二、结构分类I.（酰化）苯胺类II.水杨酸类III.吡唑酮类（一）苯胺类（酰化苯胺类）NH2苯胺NHCOCH3乙酰苯胺NHCOCH3OC2H5非那西丁NHCOCH3OH扑热息痛NH2OH对氨基酚（二）水杨酸类COOHOH水杨酸COOHOCOCH3阿司匹林水杨酸PKa=3，阿司匹林PKa=3.5。副作用？？消化道溃疡病人，不安全。COOHOCOCH3阿司匹林COO-OCOCH32AlOH乙酰水杨酸铝COO-OCOCH3H3NCH(CH2)4NH3COO-赖氨匹林OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯小肠分解，对胃无刺激中和乙酰水杨酸注射剂OCOCH3COONHCOCH3贝诺酯NHCOCH3OH扑热息痛COOHOCOCH3阿司匹林解热镇痛抗炎前药FFOHCOOH二氟尼柳水杨酸5－位取代物（才有效）COOHOCOCH3F优司匹林（三）吡唑酮类背景1884年开始用于临床，最早为安替比林抗疟药奎宁的结构简化中偶然得到用苯肼和乙酰乙酸乙酯反应试图得到四氢喹啉衍生物，实际得到吡唑酮类化合物NHNH2+H3CCH2OC2H5OOCHNNCCHH3CO+C2H5OHH2O+CH2OC2H5ONNH2NNH2H2O+NNH3CCH3NCH3CH3O氨基比林安替比林NNH3CCH3ONNH3CCH3NCH3CH2SO3NaO安乃近参照吗啡的结构：17位甲氨基非常重要。氨基比林解热、镇痛和抗炎活性均增大。两个化合物均能使粒细胞减少，产生不良反应。安乃近亲水性大，临床多用作注射剂，但长期使用不合适，引起粒细胞改变。易氧化，不稳定。三、重点药物的学习阿司匹林􀂃Aspirin􀂃乙酰水杨酸1、结构与命名􀂃2-乙酰氧基苯甲酸􀂃（2-Acetoxybenzoicacid）2、发现——早期历史􀂃在公元前十五世纪，Hippocrates􀂃描述了咀嚼柳树皮可以减轻疼痛􀂃在1838年SalicylicAcid首次从植物提取出来。􀂃1860年Kolbe合成水杨酸􀂃开辟了一条工业生产的道路􀂃不久SalicylicAcid的衍生物在临床上使用􀂃1875年水杨酸钠作为在临床上使用􀂃1886年水杨酸苯酯应用于临床􀂃乙酰水杨酸于1853年被合成􀂃在1899年开始药用。3、理化性质􀂃1水解及产物的变化􀂃2氧化􀂃3鉴别反应(自学)（1）水解及产物的变化水解生成SalicylicAcid，SalicylicAcid较易氧化。–酚羟基被氧化成醌型有色物质–空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色–水溶液变化更快􀂃碱、光线、升高温度及微量铜、铁等离子可促进反应进行。（2）水杨酸的氧化4、体内吸收与代谢大多数水杨酸酯，口服后可以很快在体内有效地吸收。水杨酸酯是弱酸，主要通过胃及小肠以分子形式经被动扩散穿过胃肠道的上皮细胞进入血液。增加胃液pH，会延缓水杨酸酯的吸收。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物，–并以此从肾脏排出体外5、作用靶点不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成–具有强效的抗血小板凝聚作用6、作用特点百年来的临床应用，证明为有效的解热镇痛药􀂃现仍广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等老药新用用于心血管系统疾病的预防和治疗最近研究还表明：对结肠癌有预防作用其应用范围不断被拓展7、构效关系四、重点药物的学习HONHCH3O对乙酰氨基酚􀂃扑热息痛1、结构与化学命名􀂃N-（4-羟基苯基）乙酰胺（N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide）2、发现——乙酰苯胺􀂃在1886年发现乙酰苯胺–具很强的解热镇痛作用，称退热冰并在临床上使用。–其毒性太大，可导致出现高铁血红蛋白和黄疸–在临床上已不用􀂃随后发现对氨基酚的羟基被醚化后，药理作用增强而毒性降低，􀂃在1887年合成非那西汀（Phenacetin），–对头痛、发热、风湿痛、神经痛及痛经等效果显著，–曾广泛用于临床70年代发现Phenacetin对肾有持续性的毒性并可导致胃癌及对视网膜产生毒性􀂃被各国陆续废弃使用1893年上市的解热镇痛药扑热息痛，毒性低。3、合成药典规定应检查对氨基酚–对氨基酚可与亚硝酰铁氰化钠试液作用呈色4、理化性质1,稳定性2,水解性3,鉴别反应（自学）稳定性􀂃本品在空气中稳定􀂃水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关pH6时稳定水解性在酸性介质中水解生成对氨基酚OHNH2ONHOOOHNH2NHHOOHNHHOOHNHSHOOH颜色变深变兰深灰色红色5、体内代谢与不良反应HONHCOCH3硫酸葡萄糖醛酸结合物结合物（75％）（25％）HONCOCH3OH毒害ONCOCH3毒害谷胱甘肽无毒结合物N-乙酰半胱氨酸无毒结合物肝蛋白严重肝脏毒性对乙酰氨基酚的代谢6、与阿司匹林的比较解热镇痛作用与Aspirin相当Thankyouverymuchforyourattention!