新生儿真菌感染

NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital新生儿真菌感染南充市中心医院新生儿科尚彪概述及分类•近年，真菌感染已成为NICU院内感染重要的原因，发病率逐年上升；深部真菌感染皮肤粘膜浅表感染指侵袭深部组织、内脏和全身的真菌感染，包括深部组织感染和真菌败血症。NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital流行病学1.23.15.522.90510152025真菌血症1.2%VLBW3.1%ELBW5.5%病死率22.9%发病率发病率我国调查6家NICU,体重小于1000g的ELBW念珠菌血症感染率10-28%；美国一项多中心研究报道，1981-1995年新生儿念珠菌感染发生率由0.25%上升到2.85%在NICU的VLBW中，念珠败血症是晚发性感染的第4位的病因。◆◆◆NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital病原学•新生儿期间主要致病菌：念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌或曲霉菌等；念珠菌63%隐球菌9%组织胞浆菌9%毛霉菌或曲霉菌19%主要病原菌分布念珠菌隐球菌组织胞浆菌毛霉菌或曲霉菌白色念珠菌平滑念珠菌热带念珠菌及光滑念珠菌•可产生内毒素•主要造成院内感染上升•条件致病菌NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital病原菌•念珠菌属，最常见，尤以白色念珠菌为主。近年来，非白色念珠菌如近平滑念珠菌的感染呈上升趋势•曲霉菌属，仅次于念珠菌的常见病原菌，寄生于人体指甲板、趾间及口咽等部位，可通过皮损或呼吸道侵入人体•隐球菌属，多存在于鸽粪和腐烂的水果中。感染者多为严重免疫缺陷患者，尤其T细胞功能缺陷(如人类免疫缺陷病毒)•组织细胞质菌，为最主要的真性致病菌，仅存在于鸟类粪便及土壤中，孢子经呼吸道吸入机体引起感染。酵母菌种的变化进展菌名85-92年(％)96-2002年(%)白念珠菌80-9043-75热带念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌1-614-21光滑念珠菌3-412-24克柔念珠菌15-27葡萄芽念珠菌12-5新型隐球菌11-5高危因素机体免疫功能差•早产儿、低体重尤其VLBW•使用糖皮质激素•营养不良医源性•胃肠延迟喂养•长期广谱抗生素(尤其3代头孢和碳青烯类)•气管插管、深静脉置管、PICC其他•腹部、心脏手术•脂肪乳剂•NEC•高血糖NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital高危因素-血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素89%88%56%45%28%15%0%20%40%60%80%100%血管内插管使用广谱抗生素外科手术重症监护实体肿瘤激素治疗传播方式•NICU患儿皮肤、消化道白色念珠菌定植率如下：入院时5%患儿；1周后50%，1个月后75%患儿；•传播方式：母亲产道垂直传播母乳喂养传播医护人员直接传播真菌感染NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital临床表现•◆起病平均年龄多在出生后20-40天；•◆新生儿深部真菌感染的临床表现非特异性，较难与其他细菌感染或新生儿其他现象区别，如低体温，溢乳，少哭少动、呼吸暂停、低血压、心动过缓、腹胀、呼吸功能下降等，甚至临床表现迅速恶化而无明显诱因；•◆新生儿有感染临床表现，而经积极抗感染治疗仍然无效，提示可能真菌感染；•◆新生儿真菌感染常常出现早发性中性粒细胞减少，是VLBW真菌定植的高危因素，血小板减少也是真菌感染的一个重要指标；新生儿真菌感染也可发生在各个脏器。NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital深部真菌感染的特点•临床表现的复杂性、多样性•两高：高发病率和高死亡率•两低：低临床诊断率和低实验室诊断率•一快：病情发展快NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital辅助检查•◆对存在真菌感染高危因素，怀疑发生真菌感染者，应进行血清学检查，真菌培养和涂片、组织学检查；•◆可做眼部、腹部、头颅超声及超声心动图等，如可疑真菌感染可做腰穿检查、尿培养或直接镜检；NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital辅助检查•1.血清学检测（对真菌的抗原、抗体及代谢产物的检测）G实验GG◆是一种真菌检测试验，主要是对真菌的细胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖进行检测。◆G试验检测的是真菌的细胞壁成分---(1,3)-β-D-葡聚糖，人体的吞噬细胞吞噬真菌后，能持续释放该物质，使血液及体液中含量增高（浅部真菌感染无类似现象）。1-3-β-D-葡聚糖可特异性激活鲎（Limulus）变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固，故称G试验。◆用于早期诊断深部真菌感染，具有较好的敏感性和特异性，切迅速、简便、并能提示抗真菌药物的疗效，检测仅需2小时，不受内毒素或抗生素的影响，敏感性90%，特异性100%。NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital辅助检查•2.真菌培养和涂片；•（1）血培养：证据可靠但阳性率不高；应多次采集标本，多次培养；•（2）痰培养：单纯意义不大，镜检发现大量念珠菌真假菌丝，说明念珠菌处于致病状态，结合临床症状具有诊断意义。【深部痰液或支气管肺泡灌洗液】；•（3）尿培养：导尿管采集或耻骨上穿刺采集，菌数计数＞104均认为阳性；•（4）组织学检查：5种形态（孢子、菌丝、真假菌丝、颗粒和球囊或内孢囊）NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital辅助检查•伴发白色念珠菌尿或怀疑/证实存在念珠菌血症应给予一下检查：•★头颅影像学检查（至少要进行头颅超声检查）；•★肾脏超声；•★超声心动图；•★眼底镜检查；NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital诊断•深部真菌感染金标准：血、尿、脑脊液或其他清洁部位的真菌分离标本+临床表现；•患儿存在高危因素且有临床表现，或有高危因素且有微生物标准；拟诊标准•患儿存在高危因素、有临床表现、微生物标准或拟诊、抗真菌治疗有效；临床诊断•为组织病理学检查发现真菌孢子或菌丝或者血液、脑脊液、胸腔积液等无菌体液中真菌培养阳性，非无菌部位分离出真菌则需与污染及真菌定植进行辨别；确诊依据NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital临床疾病诊断真菌感染深部真菌感染真菌性肺炎真菌性颅内感染或其他脏器浅表真菌感染皮肤粘膜念珠菌病真菌败血症NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital抗真菌治疗防治策略NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital治疗-抗真菌药•①.多烯类：两性霉素B，为抗真菌全身用药的首选药物，0.5-1mg/kg.d静脉滴注，疗程7-14天，直到血培养阴性，如果存在特殊器官感染，疗程更长。•两性霉素B脂质体（AmB-L）:较两性霉素B抗真菌活性更强而副作用更低。起始剂量0.1mg/kg.d，第二天增加到0.25-0.50mg/kg.d剂量逐渐递增至维持量1-3mg/kg.dNeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital治疗-抗真菌药•②.三唑类：氟康唑（新生儿最常用的三唑类药物）•氟康唑6-12mg/kg.d每天一次，口服或静滴，疗程同上；•③.核苷类似物：新生儿中最常用的是氟胞嘧啶；•对于中枢真菌感染的患儿，该药常与两性霉素B联合应用（协同作用）；•氟胞嘧啶只有口服剂型：50-150mg/kg.d分4次给药，即Q6H.需监测药物浓度；NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital治疗-抗真菌药•④.棘白菌素类：卡泊芬净、阿尼芬净，米卡芬净等；•卡泊芬净：广谱抗真菌药物1mg/kg.d口服或静滴，疗程同上；•⑤.制霉菌素：主要用于治疗鹅口疮，常用50万u与5ml水制成混悬液（10万u/ml）口腔涂擦，每6小时一次，10-14天，理想治疗是治愈后继续涂抹几天。可用2%制霉素药膏涂擦皮肤受损部位；•⑥.其他：用2%咪康唑药膏或1%克霉唑药膏涂擦皮损部位，1-4%碳酸氢钠液可用于擦洗口腔，也可以先用再擦制霉素混悬液；NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital高剂量氟康唑疗效更佳40%43%7%63%0%20%40%60%80%100%治愈治疗失败氟康唑5mg/kg组氟康唑10mg/kg组百分比(%)(n=30)(n=30)WolfgangGetal.JInfect1993;26:133-14620%NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital治疗-目标治疗--作用于真菌细胞膜的抗真菌药物伏立康唑㎜PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料显示伏立康唑浓度1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100抗真菌药物活性比较两性霉素伊曲康唑酮康唑氟康唑卡泊芬净沃尔康唑念株菌属白色光滑挪威克柔×葡萄牙近平滑热带曲霉××毛霉×××NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital目前常用的抗真菌治疗药物比较药物主要特点主要缺点广谱抗真菌（念、曲、隐、组）两性霉素B治疗金标准患者难以耐受及脂质体氟康唑对白念、隐球菌强曲霉菌属无效部分念珠菌耐药伊曲康唑相对广谱但作用较弱、不良反应明显、不宜长期应用伏立康唑对曲霉菌属和非白念强视觉异常（30％）抑制真菌细胞膜P450介导的麦角甾醇合成，均有交叉耐药的可能性。卡泊芬净对曲霉菌属强，用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病对隐球菌无效抑制真菌细胞壁β1、3-D葡聚糖合成NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospitalNeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospitalIFIs的药物治疗对比药物念珠菌曲霉菌肾毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid两性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬净＋＋＋＋＋＋／＋＋＋－－JohnR.Wingard,IDSA,2005NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital治疗-对症支持•1.停用广谱抗生素；•2.加强全身支持疗法：加强护理及营养，输血及丙球支持（IVIG）；•3.特异性针对治疗：呼吸支持必要时机械通气，呼吸道护理；颅内感染、骨关节炎、视网膜及深部脓肿均需要相应的专科特殊处理及减少后遗症；NeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospitalNeonatalDepartmentOfNanChongCentralHospital诊治流程真菌感染真菌感染的预防合理规范观念预防措施：◆加强无菌观念，防止交叉感染；◆有创操作要避免皮肤、粘膜屏障的损害；◆合理使用抗生素，尽量缩短疗程，避免滥用激素；◆定期更换各类管道，加强护理；◆保持胃肠功能，尽早肠内喂养N