新生儿窒息后多脏器损害

新生儿窒息后多脏器损害儿科副主任医师方海涛新生儿窒息是威胁新生儿的生命、影响其长期生存质量的临床急危症，是导致全世界的新生儿死亡、脑瘫和智力低下的主要原因之一。•近年来由于产科和儿科的进一步合作，新法复苏的培训与推广，使窒息的发生率与病死率明显的下降，但由窒息后引起的低氧血症、高碳酸血症和酸中毒所导致机体的多器官功能损害被日益受到重视•新生儿窒息是指婴儿出生后无自主呼吸或呼吸抑制而导致低氧血症、高碳酸血症与代谢性酸中毒，是新生儿死亡和儿童伤残的主要原因之一。•本病致死致残的主要原因为窒息缺氧所造成多器官（脑、心、肺、等）的损伤所致。•引起围生期窒息的因素有很多，其中主要是由于产前或产程中胎儿与母体间的血液循环和气体交换受到了影响，致使胎儿发生进行性缺氧、血液灌流降低，称为胎儿窒息或宫内窘迫。少数是出生后的因素引致的。产前、产时或产后因素导致的窒息可统称为围生期窒息。•产前或产程中的常见因素有：•（1）母亲因素：任何导致母体血氧含量降低的因素都会引致胎儿缺氧，如急性失血、贫血、一氧化碳中毒、低血压、妊娠期高血压疾病、慢性高血压或心、肾、肺疾患、糖尿病等。也要注意医源性因素：孕妇体位，仰卧位时子宫可压迫下腔静脉和腹主动脉，前者降低回心血量，后者降低子宫动脉血流；孕妇用药，保胎用吲哚美辛可致胎儿动脉导管早闭，妊娠期高血压疾病用心痛定可降低胎盘血流，孕妇用麻醉药特别是腰麻和硬膜外麻可致血压下降。•（2）脐带因素：脐带75㎝（正常在30～70㎝）时容易发生打结、扭转、绕颈、脱垂等致脐血流受阻或中断。•（3）胎盘因素：胎盘功能不全，胎盘早剥，前置胎盘等。•（4）胎儿因素：宫内发育迟缓，早产，过期产，宫内感染等•（5）生产和分娩因素：常见的因素是滞产，现代妇产科学将第一产程分潜伏期和活跃期，初产妇潜伏期正常约需8小时，超过16小时为潜伏期延长，初产妇活跃期正常需4小时，超过8小时称为活跃期延长，或进入活跃期后宫口不再扩张达2小时以上称活跃期停滞；而第二产程达1小时胎头下降无进展称第二产程停滞。以上情况都可导致胎儿窘迫。其他因素有急产、胎位异常、多胎、头盘不称、产力异常等。少数婴儿出生后不能启动自主呼吸，常见的原因是：中枢神经受药物抑制（母亲分娩前30分钟至2小时接受镇静剂或麻醉药），早产儿，颅内出血，先天性中枢神经系统疾患，先天性肌肉疾患，肺发育不良等都可以导致出生后的窒息。•新生儿窒息产生多器官功能损害的机制•窒息缺氧时为了保证脑、心等重要器官的血供，非重要的生命器官血管收缩，引起机体的血流动力学发生明显的变化，造成机体各器官的缺氧缺血，导致器官功能损伤。缺氧时细胞的能量代谢衰竭，乳酸积聚，可致细胞内酸中毒与细胞膜离子泵的功能受损，钙离子的内流、氧自由基的大量生成，损伤细胞膜、蛋白质和核酸，致使细胞的结构和功能破坏，各个器官由此产生不同程度的损害•1.血流动力学的改变造成组织的损伤•窒息缺氧时为了保证脑、心等重要的器管血供，非重要的生命器官血管收缩，即潜水反射，引起机体的血流动力学发生明显的变化，造成机体各器官的缺氧缺血，导致器官功能的损伤。研究发现窒息后各器官的血流减少的程度分别为脑57%、肾上腺60%、肾脏70%、腹腔干动脉70%、肠系膜动脉75%。窒息新生儿脑、肾上腺、肾、肝、胃肠道等各器官的血液灌注量均减少。•低氧血症是新生儿窒息各器官损伤的病理基础，且低氧血症程度和各器官血流减慢程度呈高度正相关。因此血流动力学的紊乱是新生儿窒息各器官损伤的主要原因。•2.缺氧缺血所致原发性损伤和再灌注损伤•低氧血症既是新生儿窒息的必然结果，又是各器官损伤与功能障碍的病理生理基础，而酸中毒则进一步加重各器官损伤的程度。当缺氧时，无氧酵解使糖的耗量增加，乳酸的堆积，导致低氧血症和代谢性酸中毒；ATP的产生减少，细胞膜泵离子的功能障碍，钠与钙离子大量的内流，造成细胞组织的水肿、坏死。•新生儿窒息所造成缺氧缺血的过程中，恢复血流可以避免细胞的死亡与组织的损伤，但是在长时间严重缺血的基础上恢复血流会导致更强烈的损伤，即再灌注损伤。近年来研究表明其机理主要是活性氧代谢产物即氧自由基（OFR）的产生增多和中性粒细胞的作用。当血流恢复灌注后产生大量的OFR,可致使细胞膜的裂解，加重组织的损伤。缺氧再灌注又导致包括脑在内的许多组织的炎症反应，许多细胞因子的表达升高，例如L-1、L-6、转移生长因子-β与成纤维细胞因子。再灌注损伤时，细胞因子主要介导了中性粒细胞向组织内流动，中性粒细胞可黏附到内皮上，通过血管外渗，在间质中聚集。中性粒细胞被缺血时所释放的炎性介质（细胞因子与血小板激活因子）激活，摄取O2，经细胞内NADPH氧化酶和NADH氧化酶的作用，最先产生超氧阴离子，随后又产生其他的氧化代谢产物与次氯酸。缺氧缺血还可以造成另外一种细胞的死亡形式即细胞凋亡﹙PCD﹚。•3.血管内皮损伤•正常情况下血管的内皮细胞可通过释放多种的活性物质如ET、ADP-ATP、一氧化氮﹙NO﹚、血小板因子4、血栓素A2和前列腺素I2等以调节血管的舒缩。缺氧缺血可直接作用在内皮细胞，兴奋其钙信使系统，使ET基因的表达及其产物合成增加致血管的收缩。缺氧也可使内皮细胞释放血小板活化因子﹙PAF﹚。PAF是一种强的炎性物质，可以吸引和激活大量的白细胞释放溶酶和OFR，加重细胞的损伤。同时内皮的损伤还可以使组织因子﹙TF﹚的释放增多，继而启动内外源性凝血途径，促使微血栓形成，而进一步的堵塞血管，加重组织器官的缺氧缺血。窒息新生儿体内有微血栓形成及继发性纤溶存在，这说明窒息后出现早期DIC,且这种DIC以高凝为主，所以肝素要早起及时应用。缺氧缺血时IL-1、IL-6等细胞因子的增高可以促使粘附分子P-选择素与细胞间粘附分子I﹙CAM-I﹚在内皮细胞的表达增加，介导粒细胞粘附在内皮促其释放PAF和TF,反过来又进一步的损伤内皮细胞，形成恶性循环。•新生儿窒息多器官功能损害•(1)中枢神经系统对缺氧最敏感。动物实验发现，窒息8分钟，部分动物出现脑损伤；12.5分钟，全部动物发生脑损伤。主要改变是脑水肿、出血、脑实质坏死和白质软化。•(2)心血管缺氧、酸中毒、ATP减少、钙离子内流，以及心肌糖原耗竭均可致心肌受损，使心排出量、血压和心率下降。有报道缺氧可致心脏乳头肌坏死，导致房室瓣反流而发生心力衰竭。•(3)肺脏缺氧、酸中毒可引起肺血管收缩及血管活性介质释放，而导致持续肺动脉高压；又由于肺泡上皮细胞坏死、脱落、形成透明膜，而发生肺透明膜病；同时肺毛细血管亦受损伤，如凝血因子减少（肝脏受损所致），加上医源性因素（如心功能受损情况下，仍大量输入碳酸氢钠、全血、白蛋白等），可发生肺出血；如窒息同时有胎粪吸入，则可发生肺不张、张力性气胸等严重并发症。•（4）肾脏窒息后不少新生儿出现尿少[尿量＜1ml/（kg.h）]、血尿、蛋白尿和管型尿，少数因重度窒息致肾皮质及（或）肾小管坏死而致肾衰竭，监测尿a1和β2微球蛋白有助于早期发现肾功能减退。•（5）消化道可发生应激性溃疡并出血，早产儿窒息可诱发坏死性小肠结肠炎。缺氧可全面影响肝脏功能，包括转氨酶升高、黄疸加重、凝血因子生成障碍而引起出血等。•(6)代谢性酸中毒、低血糖凝血。•在以上这些损害中,心、脑、肾的损害受关注的较多。肝损害常不被认为是围生期窒息后多器官损害的组成部分,然而,围生期窒息也是发生肝损伤的重要原因,窒息后肝损害的发生率仍然很高。它同样可以导致较高的死亡率。•1.中枢神经系统损害•窒息后脑损害的主要表现是缺氧缺血性脑病（HIE）和颅内出血（ICH）。•HIE和ICH是新生儿期危害最大的常见病，常引起新生儿的死亡和其神经系统的发育障碍。•缺氧时非重要的生命器官血管收缩，可使胎儿或新生儿的大脑在轻度缺氧时不受损伤，随者缺氧程度的的进展，脑血管的自主调节功能被破坏，形成压力被动性脑血流，当血压降低时就可造成动脉边缘带的缺血性损害，发生缺氧缺血性脑病，足月儿最易累及的部位是矢状旁区，早产儿主要发在脑室周围的白质；而当外周血压增高时，又有发生颅内出血的危险，常见的为早产儿脑室周围生发基质-脑室内出血（GMN-IVH）•2.心血管系统损害•窒息所致缺氧缺血可致心肌细胞的能量代谢发生障碍、ATP耗竭，导致心肌的损害；同时持续的缺氧可导致肺循环压力和阻力的增高，右心室后负荷的增加，氧耗增加，从而加重冠状动脉供血的心内膜下心肌和左室右壁的心肌缺血。•缺氧缺血性心肌损伤的病理表现主要为心肌细胞的坏死，特别是心内膜下及乳头肌心肌细胞的坏死；程度较轻者呈心肌充血，伴心肌细胞内空泡形成和横纹的消失。•窒息后心肌损害的临床表现多样，轻度则表现为暂时性呼吸困难或无明显临床症状，重症表现为青紫、呼吸急促和或心力衰竭。•X线检查可发现心脏扩大，肺部的充血表现。心电图改变与窒息严重程度相一致，轻度窒息者心电图可仅表现为非特异性的T波改变，重度窒息者可见典型的心肌梗死改变。常规心电图ST-T缺血性改变作为判断心肌缺血的指标具有较高的特异性，24小时动态心电图的应用可弥补常规心电图的不足，提高心肌损害诊断的敏感性。QT离散度用于评价新生儿缺氧缺血性心肌损伤较心肌酶谱敏感，更具有特异性，且可用于治疗效果的评价。彩色多普勒超声心动图对于诊断新生儿缺氧缺血性心肌损害有着较高的敏感性和特异性，表现为二、三尖瓣高速反流，左、右心室的收缩和舒张功能均明显的减退，肺动脉压力增高和石壁运动的异常。此外生化指标的测定对心肌损害的判断有一定的价值，目前较为常用的有肌酸激酶（CK）和肌酸激酶心肌同工酶（CK-MB）和心肌肌钙蛋I﹙CTn-I﹚等。•3.呼吸系统损害•窒息对呼吸系统的损害主要表现有胎粪吸入综合征（MAS），持续性肺动脉高压（PPHN），呼吸衰竭与肺出血。①胎粪吸入综合征：宫内窒息可致低氧血症和高碳酸血症发生，刺激呼吸中枢，使胎儿发生深呼吸，引起胎粪排出MAS，部分MAS患儿呼吸困难，紫绀加重，提示可能并发了气漏。②持续肺动脉高压和呼吸衰竭：窒息后肺动脉血流量减少，肺血管内皮受损，内皮素水平增高使肺血管与支气管平滑肌收缩，肺的毛细血管压及通透性增加而发生肺水肿和PH。PH还可使血氧浓度继续下降最终导致呼吸衰竭，PH还可影响心功能。③肺出血：肺出血是窒息缺氧最严重的并发症之一，多见于生后的第一天内，由于缺氧后的心肌损害导致急性出血性肺水肿，表现有呼吸困难加重﹑三凹征﹑青紫、肺部出现细湿罗音，口鼻溢出血性液体等。组织缺氧缺血后程度加重，使肺小血管痉挛，肺血流减少，肺弥散功能减少，加重缺氧和酸中毒，形成恶性循环，也可加重肺损害。有研究表明，缺氧后PS生成减少，可发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。因此，肺损伤也是新生儿窒息死亡的主要原因之一。•4.泌尿系统损害•窒息后肾脏功能损伤也较为常见，窒息时体内血循环即出现了一系列改变，肾脏的血流灌注不足，luciano等采用多普勒技术监测窒息新生儿的肾脏血流动力学，发现肾血流的平均流速、收缩流速均明显的下降。缺氧使血栓素A2﹙TXA2﹚的产生增多，导致肾皮质和髓质血细胞的聚集与血管收缩，血管紧张素的活性增强使肾小动脉收缩，肾皮质的血流减少，肾小球的滤过率及尿量降低。•有学者提出窒息的患儿可有肌红蛋白尿，肌红蛋白对肾脏的毒性作用可自轻微肾小管损害到严重的肾衰竭。窒息引起的功能损害的轻重程度不一，绝大多数是可逆性的改变。肾小管损伤时可见尿蛋白与管形，肾静脉栓塞时可出现肉眼血尿和高血压，长期尿闭者可出现充血性心功能衰竭。由于在临床上普遍未认真測量新生儿的尿量，少尿症状易被忽视。临床上常以氮质血症及和血肌酐升高作为肾功能障碍的指标，但是敏感性不够高，会遗漏不少隐匿损害者。近些年来，普遍的认为測定β2微球蛋白够敏感地检出肾小球滤过率下降﹙血β2微球蛋白升高﹚及肾小管的重吸收功能障碍﹙尿β2微球蛋白升高﹚，从而提高了窒息后肾功能损害的检出率，N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶﹙NAG﹚对肾小管功能损害的检出也有意义，其敏感性高，多数患儿可无少尿、无尿和氮质血症的表现。•5.消化系统损害•窒息后由于胃肠道缺血、缺氧可引起功能性和器质性的损伤。①应激性溃疡：