卡泊芬净血液科经验性抗真菌治疗药物

卡泊芬净血液科经验性抗真菌治疗药物三峡大学第一临床医学院宜昌市中心医院血液科血液科真菌感染特点•骨髓抑制重，粒细胞极度缺乏；•免疫功能极度低下；•感染率高、死亡率高；•临床诊断率低、实验室诊断率低；•易合并多重感染；•病情恶化快；•严重的贫血、血小板低下加速病情进展血液病患者发生侵袭性真菌感染的(高)危险人群•急性白血病/MDS亚型–急性髓性白血病(复发)–高危ALL•造血干细胞移植(HSCT)–清髓和非清髓(包括低强度预处理)•慢性白血病–CML急变期–晚期CLL(单克隆抗体治疗)•淋巴瘤和骨髓瘤：多次复发•重型再生障碍性贫血诊断手段：特异性/敏感性确诊时间延迟治疗药物：毒副作用/价格药物剂量Dr.BendePauw深部真菌感染诊断和治疗的存在的问题血液/肿瘤疾病侵袭性真菌感染的预防和治疗原则真菌定植（无疾病）发热、抗生素治疗无效确诊治疗微生物/组织学确诊经验性治疗抢先治疗预防治疗HRCT/GMHRCT/GMKaplan-Meier曲线显示，经验性治疗（虚线）与抢先治疗（实线）对所有397例患者组（A）和321例一线治疗AML的患者组（B）的90天死亡率的影响。A组和B组的P都＝0.002。如图A显示，经验性治疗90天的总生存率要明显高于抢先治疗。图B显示，在侵袭性真菌病发病率较高的接受一线诱导化疗的急性髓性白血病亚组中证实，抢先治疗的总生存率显著较低。经验性抗真菌治疗比抢先治疗的总生存率要高PaganoL,etal.Haematologica.2011Sep;96(9):1366-1370.移植类型用药方案异体造血干细胞移植氟康唑400mgiv/poqd伊曲康唑200mgivqd+200mgpo混悬液bid，需监测伊曲康唑血药浓度自体造血干细胞移植或急性白血病氟康唑50～400mgiv/poqd伊曲康唑po混悬液2.5mg/kgbid两性霉素B脂质体低剂量两性霉素B干细胞移植后GVHD免疫抑制治疗或急性白血病/骨髓增生异常综合症诱导化疗泊沙康唑200mg口服tid2007ECIL(欧洲白血病感染会议)指南推荐意见—预防性用药侵袭性念珠菌病治疗首选备选备注疑似念珠菌病(经验性抗真菌治疗)非粒缺患者氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或棘白菌素两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；或两性霉素B0.5-1mg/kg/日棘白菌素适应于中重度至重度和/或曾使用过三唑类药物患者。疗程尚未确定，但若培养和/或血清学检测显示阴性时则停药粒缺患者两性霉素B脂质复合体3-5mg/kg/日；卡泊芬净首日70mg，随后换为50mg/日；或伏立康唑400mg(6mg/kg)bid，治疗2次后换为200mg(3mg/kg)bid氟康唑首日负荷剂量800mg/日(12mg/kg)，继而400mg/日(6mg/kg)；或伊曲康唑200mg(3mg/kg)bid多数粒缺患者抗生素治疗4天后仍持续发热者需要经验性抗真菌治疗IDSA(2009年)念珠菌病治疗指南推荐意见—疑似念珠菌病临床上，90%侵袭性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起，特别是近年来非白色念珠菌比例呈上升趋势。卡泊芬净对白色念珠菌具有良好的抗真菌活性。对其它念珠菌，如热带念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌等的最低抑菌浓度（MIC）也多数在1mg/L以下，作用明显优于吡咯类抗真菌药和氟胞嘧啶，与两性霉素B相似。卡泊芬净对烟曲霉、黄曲霉、土曲霉和黑曲霉等曲霉属也具有良好的抗真菌活性。对顶孢霉属、拟青霉属等的作用优于两性霉素B。对组织胞浆菌和卡氏肺孢菌也有一定作用。陈轶坚,等.中国抗感染化疗杂志.2004;4(5):313-16.卡泊芬净广谱的抗真菌活性病例1•患者，男，61岁于今年1月29日无明显诱因出现牙龈出血，伴有牙龈肿痛，伴有头昏、乏力，活动后气促、呼吸困难，伴有间断咳嗽、咳痰，无畏寒、发热，无鼻衄、皮肤青紫，无黑便、血尿，无骨痛、肌肉痛等，于2月6日到中山大学附属第五医院门诊查血常规提示三系减少，白细胞1.03×10^9/L，血红蛋白84g/L，血小板11×10^9/L，后住院治疗，行骨髓细胞学示：早幼粒细胞占90%，考虑急性早幼粒细胞白血病。给予维A酸诱导分化治疗•PML/RAR融合基因阳性；•骨髓细胞学及免疫分型示：AML-M3；•染色体示：46，XY，t（15；17）（q22；q12）[15]/46，XY[5]。•胸片示：心影增大，主动脉迂曲，双肺未见实质性病变•2月16日双肺CT示：1、双下肺感染，建议治疗后复查。2、双肺多发纤维增殖灶。3、支气管炎。4、右侧胸膜轻度肥厚粘连。•于2.17-2.23予美罗培南0.5q8h，去甲万古霉素0.4q12h；2.19-2.28氟康唑0.2bid。•2月24日双肺CT示：较前片（2012-02-16），双肺感染病灶较前略增多。1、考虑双肺感染，建议治疗后复查。2、考虑双肺多发纤维增殖灶。3、支气管炎。4、右侧胸膜轻度肥厚粘连。•于2.24-3.4两性霉素B，从5mg逐渐加量至25mg/日；3.1-3.4环丙沙星0.4qd；患者出现肝肾功能损害，遂停药。•3月5日双肺CT示：较前片，双肺感染病灶明显吸收。1.双肺感染，吸收好转。2.双肺增殖灶。3.支气管炎。4.右侧胸膜轻度增厚。•3.5-3.12斯皮仁诺0.2q12h2天，随后0.2qd；3.6-3.15头孢吡肟0.2q12h；3.9-3.12去甲万古霉素0.4q12h；•3月12日双肺CT示：较前片，肺内病灶与前大致相仿。1.双肺感染，病灶与前大致相仿。2.双肺增殖灶。3.支气管炎。4.双侧胸腔积液伴右侧胸膜轻度增厚。•于3.13-3.26卡泊芬净首剂70mgqd，随后50mgqd。•口服伊曲康唑维持3月30日双肺CT示：病灶明显吸收病例2•患者男45岁于2011年5月因体检发现血肌酐升高（221.2umol/L)，骨髓细胞学检查示异常浆细胞25%，血清免疫球蛋白固定电泳示IgA+κ型，IgA定量为27.80g/L，κAP为18.00g/L，Fish检测示p53位点扩增，阳性率为30%；1q21位点扩增，阳性率为30%。•7月2日、7月22日、8月19日、9月10给予VD方案化疗，于10月2日出现左下肢皮肤剧烈疼痛，伴疱疹，双脚掌疼痛，查肌酐(CREA)181.8umol/L；免疫球蛋白正常；血β2微球蛋白6.25ug/mL；尿β2微球蛋白0.44ug/mL；血清蛋白电泳未见异常M蛋白。•11、12月检查均提示缓解（未见资料）。2012.1血免疫固定电泳：可见M带，为IgA+k型。再以“多发性骨髓瘤IgA型”收入院。•免疫球蛋白G(IgG):7.43g/L免疫球蛋白A(IgA):10.46g/L补体C4(C4):0.44g/L免疫球蛋白M(IgM):0.43g/L•尿酸(UA):529.3umol/L尿素氮(BUN):16.58mmol/L肌酐(CREA):385.7umol/L球蛋白(GLO):41.02g/L；凝血功能示：凝血酶时间:22.9秒；血β2微球蛋白:10ug/mL；尿β2微球蛋白:10ug/mL•血常规示：白细胞:6.35x10^9/L血红蛋白:110g/L血小板:311x10^9/L中性粒细胞计数:3.35x10^9/L血沉:56mm/h；•化疗方案如下：•地塞米松40mg静滴d1-4；•沙利度胺200mg口服维持；•阿霉素18mg静滴d1-4；•顺铂15mg静滴，持续d1-4；•环磷酰胺720mg静滴，持续d1-4；•依托泊苷70mg静滴，持续d1-4•3.3白细胞:0.20x10^9/L血红蛋白:69g/L血小板:46x10^9/L中性粒细胞计数:0.02x10^9/L；生化示：尿素氮(BUN):25.20mmol/LC-反应蛋白(CRP):21.76mg/L肌酐(CREA):444.9umol/L。•最高体温达39.1℃，伴咽痛不适，双肺呼吸音清，未闻及明显干湿性啰音。•抗感染药物（利奈唑胺及美罗培南液）•3.9体温下降。白细胞:0.26x10^9/L血红蛋白:68g/L血小板:14x10^9/L•胸部CT示：1.考虑双肺感染并双侧胸腔积液，双下肺膨胀不全。2.肝囊肿。•血培养示无细菌生长。痰霉菌（-）。痰抗酸杆菌（-）3.93.143.22•3.14白细胞:5.13x10^9/L血红蛋白:68g/L血小板:94x10^9/L中性粒细胞计数:2.02x10^9/L。•复查胸腔B超示：右侧胸腔大量积液（已定点）。左侧胸腔中-大量积液（已定点）•CT：双侧胸腔积液有所增多•3.15卡泊芬净•3.22较2012.3.12日片，双肺感染略有吸收，双侧胸腔积液稍增多病例3•患者男74岁，99年因乏力，双下肢肿痛、麻木，于上海长征医院就诊，诊断为巨球蛋白血症，经过多次化疗后于2000年行自体干细胞移植，移植后除脚背皮肤感染外无其他不良反应，后使用干扰素治疗至05年，停用干扰素后IgM再次升高。•2010年4月、5月曾于我院行两疗程万珂，治疗期间出现四肢麻木、胸腔积液、腹泻便秘等不适，IgM稍下降但未至正常，遂自行服用中药，至24/8、24/9、24/10日于同济医院行化疗（美罗华0.6，氟达拉宾40mg，D1-D3，CTX400mg），23/11查白细胞1.0*109/L，Hb87g/L，中粒0.5*109/L，•4天前受凉后出现发热，最高37.8℃，伴咳嗽，咳白色粘痰，伴咽痛，自行服用“罗红霉素”，无明显缓解，伴间断气促，无夜间阵发性呼吸困难，无咯血，无胸痛，为求进一步诊治，遂来我院，以“巨球蛋白血症”收住我科。•11.27白细胞3.37×10^9/L，红细胞2.62×10^12/L，血红蛋白80g/L，红细胞压积25.4%，血小板49×10^9/L，中性粒细胞百分比66.2%，中性粒细胞计数2.23×10^9/L，淋巴细胞计数0.48×10^9/L；•双肺CT：1、慢支并感染，双肺多发结节灶，建议复查排除肺内浸润•12.4白细胞1.5×10^9/L，红细胞2.78×10^12/L，血红蛋白84g/L，血小板65×10^9/L，中性粒细胞计数1.05×10^9/L，淋巴细胞计数0.26×10^9/L，•12.11白细胞2.79×10^9/L，红细胞2.66×10^12/L，血红蛋白81g/L，血小板52×10^9/L，中性粒细胞计数1.81×10^9/L，•11.27-12.14体温每日峰值38.4-39.2℃•治疗：分别阿奇霉素0.5/日、美洛培南0.5q8h、万古霉素0.5q12h、氟康唑0.2q12h•12.14卡泊芬净•12.15体温正常小结•卡泊芬净具有中性粒细胞减少伴发热患者经验性治疗适应症•针对足量足疗程抗感染仍发热，或退热后再次发热患者，有较快的退热效用•副作用少，适于老幼及器官功能受损患者•价格、医保限制了卡泊芬净用于经验性治疗