NT-proBNP(脑钠肽)临床意义2015.7.31

NT-proBNP在心力衰竭中的应用大通县人民医院心内科认识NT-proBNP生物学标志物与疾病肝功能肾功能肝癌前列腺癌心肌坏死心功能不全/心衰转氨酶肌酐甲胎蛋白PSA肌钙蛋白BNP心力衰竭是各种不同病因心脏疾病发展到终期，心脏虽有足够的前负荷但由于心脏收缩功能障碍，导致收缩期排血能力下降，从而不能满足组织代谢需要而产生的一种综合征。临床上以心脏扩大，心室收缩末容积增加，射血分数下降，肺循环与（或）体循环淤血，以及组织血液灌注不足为主要特征，又称充血性心力衰竭。心衰的定义心衰概述NT-proBNP1988年日本学者TetsujiSudoh首次从猪大脑中分离得到一种具有强力的利钠、利尿、扩血管和降压作用的多肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）或称钠尿肽。BNP主要存在于心室中，其分泌有赖于心室的容积扩张和压力负荷的增加，作为心功能紊乱最敏感和最特异的指标，BNP具有重要的临床意义。最早在ESG慢性心力衰竭指南（2001年），继而在美国ACC/AHA慢性心力衰竭指南（2005年）中推荐将血液BNP水平测定作为心力衰竭的诊断和预后指标。（2007年）写入了中国心衰指南，2008年ESG的急性和慢性心力衰竭指南和2009年AHA心力衰竭指南对此作了进一步的推荐。中国急性心力衰竭诊断和治疗（2010年）。2014年中国《心衰诊疗指南》肯定NT-proBNP临床应用价值。前体pro-BNP（非活性）NT-pro-BNP经肾脏代谢不经肾脏代谢心室：压力↑容积↑10877-1081-76t1/2120分钟t1/222分钟前体原pepro-BNP134信号缩氨酸261：1（活性）active-BNP上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄1981年KuroskideBold清楚的阐述了心脏的内分泌功能1983年心房利尿钠肽（atrialnatriureticpeptide，ANP）得以分离提纯1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brainnatriureticpeptide，BNP）1995年Hunt首先报道了NT-proBNP测定2002年11月19日，FDA批准罗氏ElecsysNT-proBNP上市2005年ESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标2007年写入中国心衰诊疗指南2008年2月NT-proBNP国际共识问世2009年AHA心力衰竭指南对此作了进一步的推荐中国急性心力衰竭诊断和治疗（2010年）2014年中国《心衰诊疗指南》肯定NT-proBNP临床应用价值NT-proBNP大事记6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP（B型利钠肽，32肽）——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。NT-proBNP心房细胞的组织表达较心室细胞丰富。但由于心室体积远大于心房，70－88％的BNP来源于心室细胞.除心肌细胞外，人体的大脑、肺、肾脏、大动脉及肾上腺还有低浓度的BNP释放。CNP（C型利钠肽，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多。利钠肽家族BNP的生理功能作用于参与钠调节、维持血压动态平衡的组织促进尿钠排泄和利尿作用。扩张血管。拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。充血性/慢性心衰患者血中NT-ProBNP含量增高。NT-proBNP无生理活性，在BNP分泌时按1:1比例同时进入血液。NT-proBNPvsBNP生物稳定性：NT-proBNP半衰期相对较长（2小时），浓度相对较稳定，有效检测时间长；血液中含量相对较高（比BNP约高16～20倍），检测相对较容易；精密度和敏感度更高，尤其适合早期诊断。BNP半衰期相对较短（22分钟），仅在了解病人即刻情况时较有价值。NT-proBNPvsBNP抗干扰性：NT-proBNP与BNP的交叉反应＜0.01%，特别适合于应用重组BNP治疗心衰病人时。NT-proBNPvsBNPNT-proBNPvsBNP体外稳定性：BNPNT-proBNP室温＜4h≥48h2～8℃～4h≥6d-20℃～48h≥10dEDTA血浆标本中的稳定性实验比较NT-proBNPvsBNPNT-proBNP与BNP具有相似的临床意义，但NT－proBNP具有更高的检验价值：NT-proBNPBNP半衰期60～120min22min血液中浓度高（20倍）低生理活性无（不受药物BNP影响）有稳定性稳定稳定性差NT-proBNP的界值ICON研究（2006）荟萃分析（1）美国波士顿麻省总医院PRIDE研究（2）新西兰Christchurch医学院（3）荷兰Maastricht大学医院（4）西班牙巴塞罗那圣保罗医院共1256例因急性呼吸困难而急诊。罗氏法测定NT-proBNP，找寻诊断AHF和估计预后的最佳水平切割点。720例（57.3%）患有AHF。NT-proBNP水平的中位数明显增高为4639pg/ml，无HF患者则仅为108pg/ml（P=0.001）,NT-proBNP水平与HF症状的严重程度明显相关（P=0.008）。研究背景：生产商建议125/450pg/mL截定点以排除在非急性条件下的HF。125pg/mL用于患者75岁。–99.7%敏感性–51.7%特异性–99.6%NPV450pg/mL用于患者≥75岁–99.0%敏感性–33.0%特异性–89.7%NPVNT-proBNP的界值ICONSTUDY表明对于急性呼吸困难患者：–300pg/mL,独立于年龄•99%敏感性•60%特异性•98%NPV•最佳的心衰排除截定点131159134385564无论年龄,NT-proBNP300pg/mL是最佳的心衰排除截定点NYHAclass无急性CHFIIIIIIV0100020003000中位NT-proBNP[pg/mL]500050006000300pg/mL急性HF的严重程度2NT-proBNP的界值使用年龄分层的NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性诊断急性HF:“三层截定点’’83%55%92%73%85%1800pg/mL所有75岁(n=519)86%66%88%84%90%总共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有50岁(n=183)准确性NPVPPV特异性敏感性最优截定点年龄分层NT-proBNP的界值处理灰区值：灰区值定义为介于‘排除’(300ng/L)和按年龄调整的‘纳入’NT-proBNP值之间。按年龄分层比起单个截定点减少了灰区值的结果。–在~20%的患者中仍然存在。了解造成NT-proBNP结果灰区值原因的鉴别诊断很重要。NT-proBNP的界值ICON研究：急性呼吸困难患者NT-proBNP值位于灰区时，还应考虑以下疾病诊断患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支气管炎12(12%)急性冠脉综合征/胸痛12(12%)心律失常/心动过缓8(8%)肺癌(包括转移性)5(5%)焦虑症5(5%)肺栓塞3(3%)肺动脉高压1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)NT-proBNP的界值可引起NT-proBNP升高的常见疾病冠状动脉缺血心力衰竭病史心肌疾病–左心室肥厚–限制性心肌病–心尖球形综合征–心肌炎–中毒,如化疗心脏瓣膜病心房颤动或扑动先天性心脏病肺心病–睡眠呼吸暂停–肺动脉栓塞–肺动脉高压高排量(分流)贫血肾功能不全严重疾病–细菌性败血症–烧伤–ARDS卒中NT-proBNP的界值无论是否诊断HF，灰区NT-proBNP值患者的预后比低NT-proBNP的患者差0.850.900.951.000累计生存率LogrankP=.0010.700.750.801020纳入天数30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)NT-proBNP的界值BNP和NTproBNP关键不同点特点BNPNT-proBNP成份BNP分子（32个氨基酸）NT-proBNP（76个氨基酸）生物活性有无半衰期22分钟120分钟清除机制中性内肽酶，受体清除和肾脏清除肾脏清除体外室温稳定性4小时72小时以上(方法依赖性；标本采集则BNP马上开始降解)CHF诊断合适的cut-off值＜100pg/ml(排除HF)＜300pg/ml(排除HF)100~400pg/ml(灰区值)＞400pg/ml(诊断HF)年龄＜50岁＞450pg/ml(诊断心衰)年龄50~75岁＞900pg/ml(诊断心衰)年龄＞75岁＞1800pg/ml(诊断心衰)诊断试验床边检测或实验室检测实验室检测和新出的床边检测是否受重组BNP药物影响是否NT-proBNP的界值NT-proBNP注意事项及影响因素哪些病理生理因素会导致BNP的升高：心室壁受压、牵拉及心肌缺血——拮抗RAAS/SNS。其他伴随着心内压力增高的所有心脏条件在很大程度上影响两种利钠肽，干扰对结果的解释——要针对每一位病人具体分析。检测时的影响因素。标本采集：无需固定体位和时间，但要避免剧烈运动（心率提高50%）——其基本不受体位改变和日常活动影响，且不存在日间、天间的生理学波动。月经周期对BNP没有显著的影响。建议：抽血前静息10-15分钟，最好固定采血体位。2）采血前要考虑治疗药物的影响。标本选择:选择血清/血浆（包括肝素、EDTA抗凝）/POCT方法还可用全血——EDTA抗凝血浆较血清或肝素血浆检测结果低10%-13%。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项建议：使用血清。采血试管选择：玻璃或塑料试管。标本送检：尽快送检、尽快检测。虽然NT-proBNP离体后稳定性远好于BNP，25℃可稳定3天，4℃稳定5天，-20℃或以上至少可以稳定10天，但要考虑样本蒸发影响。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项临床治疗措施的影响：要考虑治疗药物的影响。在血流动力学稳定的情况下/体积负荷最小时，才能客观地评价心功能状态。NT-proBNP检测不会受人类重组BNP（nesiritide）分子治疗的影响。饮食习惯如钠的摄入会影响到BNP水平由于BNP具有利钠、利尿、扩血管、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统（SNS）的作用。所以，凡是参与促进这一神经内分泌轴激活的激素，如肾上腺素、糖皮质激素、甲状腺素，都会引起BNP/NT-proBNP水平的升高。同样，这些激素的拮抗剂及可使这些激素降低的药物，如ACE-I抑制剂、β-受体阻滞剂、肾上腺素拮抗剂和利尿剂等会使BNP/NT-proBNP浓度降低。另外，沙坦类、胺碘酮也会使其降低，而洋地黄类药物会使其升高。除心衰外，其他伴随有心内压力增高的所有心脏条件（许多concomitantdisease)如CAD，瓣膜性疾病或孤立性房颤等都会导致BNP升高。心脏炎症性疾病、高血压伴左室肥大、肺动脉高压、急性或慢性肾衰、肝硬化腹水（水肿性疾病）、内分泌病症醛固酮增多症、肾上腺肿瘤、甲状腺功能亢进。BNP/NT-proBNP临床应用注意事项应考虑年龄、性别、肥胖和肾功能对NT-proBNP的影响——影响相关人群的诊断性能/参考值的不同。年龄——随年龄增加而升高（＞60岁）；新