可见异物-XXXX药检所培训班

可见异物检查法一、概述二、意义三、可见异物的检查方法1）灯检法2）光散射法概述1.可见异物的定义：可见异物是指存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50µm（外源性、内源性）概述2.类型：外源性物质：纤维、金属屑、玻璃屑等内源性物质：原料相关的不溶物、药物放置后析出的沉淀物等概述3.与不溶性微粒检查相衔接的一个项目可见异物检查法收入药典附录的意义临床意义安全性检查（过敏反应、微循环障碍、血管栓塞等）生产意义间接检查和控制了生产环境、容器处理、剂型处方等因素政治意义多了一个我国首创的药检方法，提高《中国药典》的国际地位；符合依法管药、依法检药的需要BP2002附录ⅩⅢB=EP第4版2.9.20VisibleParticles，均采用灯检法可见异物检查的方法1.灯检法经典的延续和改进,一般常用法2.光散射法现代检验的需要，科技发展的必然灯检法不适用的品种应选用本法灯检法我国医药工作者首创的已使用了几十年，保障人民用药安全起到了相当大的作用，《卫生部药品标准》1993年版-《澄明度检查细则和判断标准》，检查装置不反光白色背景和底部D反光白色背景不反光黑色背景遮光板灯检法装置：光照度可调节，有黑白背景人员：视力测验4.9或以上﹝矫正后应5.0或以上﹞；无色盲操作在暗室中，取供试品置伞棚装置边缘处，在规定的光照条件下，在明视距离（指供试品至人眼的距离，通常为25cm）内，分别在黑色和白色背景下，手持供试品瓶体颈部使药液轻轻翻转，用目检视（注意不使药液产生气泡）。重复3次，总时限为20秒。供试品装量每支在10ml及10ml以下的，每次检查可手持2支。50ml或50ml以上注射液按直、横、倒三步法旋转检视。类型方法溶液要求备注溶液型、乳状液及混悬型制剂直接检视注射用无菌粉末5支（瓶）1.用适宜的溶剂及适当的方法使药粉全部溶解2.应在100级的洁净环境中进行溶剂：应无可见异物。如为水溶性药物，一般使用不溶性微粒检查用水方法：临床使用前处理除振摇外还需辅助其他条件则应在各品种项下作出规定。无菌原料药按各品种制剂项下的最大规格量5份称取注射用无菌粉末及无菌原料药所选用的适宜溶剂应为无可见异物。一般使用不溶性微粒检查用水（即每10ml中含10um以上的不溶性微粒应在10粒以下，含25um以上的不溶性微粒应在2粒以下。）配带有专用溶剂的注射用无菌粉末，专用溶剂应符合相应的溶液型注射液的规定。光照度规定无色透明容器包装的无色供试品溶液，光照度应为1000～1500lx；用透明塑料容器包装或用棕色透明容器包装的供试品溶液或有色供试品溶液光照度应为2000～3000lx；混悬型供试品或乳状液光照度应为4000lx。判定标准明显可见异物：金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤维（毛）和块状物等明显（外来的）可见异物。旋转时产生烟雾状微粒柱微细可见异物（其它异物）：如点状物、2mm以下的短纤维和块状物等。结果判断各类注射剂、眼用液体制剂在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出明显可见异物。结果判断类型初试复试溶液型静脉用注射液、注射用浓溶液20支（瓶）不得检出。若仅有1支微细可见异物另取20支（瓶）复试。均不得检出溶液型非静脉用注射液20支（瓶）不得检出。若检出微细可见异物另取20支（瓶）复试。初、复试≤2支（瓶）溶液型滴眼剂20支（瓶）不得检出。若检出微细可见异物另取20支（瓶）复试。初、复试≤3支（瓶）混悬型、乳状型注射液及滴眼液20支（瓶）均不得检出明显可见异物无混悬型、乳状液型注射液及滴眼剂不得检出金属屑、玻璃屑、色块、纤维等明显可见异物注射用无菌粉末药品明显可见异物细微可见异物个/瓶（支）化学药不得检出≤4生化、抗生素和中药规格≥2g≤10生化、抗生素和中药规格2g≤8取5支（瓶）供试品进行检查，如有1支（瓶）不符合规定，另取10支（瓶）同法复试，均应符合规定。无菌原料药药品明显可见异物微细可见异物个/份化学药不得检出≤2生化、抗生素和中药不得检出≤5称取各品种制剂项下的最大规格量5份，分别只置洁净透明适宜容器内，用适宜的溶剂溶解。应在100级洁净环境中进行。取5份供试品检查，如有1份不符合规定，另取10份同法复试，均应符合规定。其他既可静脉用也可非静脉用的品种应执行静脉用制剂的标准大输液属于溶液型静脉用注射液灯检法的优点简便，检测成本低；可少量计数异物，直观感受污染程度；可辨别较大异物的种类，从而可以分析可见异物的来源，找出污染的环节；有经验的检验者可以较好排除气泡等的干扰。灯检法的缺点漏检率受人为主观影响较大，其中包括检验者的检测经验水平，身体、心理状态、视力疲劳程度等；供试品溶液颜色较深，容器有颜色时人工检视的灵敏度会显著受到影响；对粒子捕捉、辨别、判定的尺度难于统一规范、传达和表达2005年版与2010年版比较2005年版二部附录（补充规定）2010年版二部附录灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深的品种可选用光散射法。灯检法不适用的品种，如用深色透明容器包装或液体色泽较深（一般深于各标准比色液7号）的品种可选用光散射法。无必须按规定随机抽样轻轻翻摇后即用目检视轻轻翻摇后即用目检视，重复3次，总时限为20秒。供试品装量每支（瓶）在10ml及10ml以下的每次检查可手持2支（瓶）。2005年版与2010年版比较附专用溶剂的注射用无菌粉末，该溶剂应符合相应的规定应先将专用溶剂按溶液型制剂检查合格后，再用以溶解注射用无菌粉末。可见异物：金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物，旋转时产生烟雾状微粒柱其它异物：2mm以下的纤毛及点、块等各类注射剂、液体型眼用制剂在静置一定时间后轻轻旋转时均不得检出烟雾状微粒柱，且不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2㎜的纤维和块状物等明显可见异物。微细可见异物（如点状物、2㎜以下的短纤维和块状物等）结果判断：基本上无变化《中国药典》三部关于细微可见异物的说明（1）白点系指不能辨清平面或棱角的白色物体按白点计。（2）细小蛋白絮状物或蛋白颗粒系指半透明的小于约1mm的絮状沉淀或蛋白颗粒。（3）少量絮状物或蛋白颗粒系指在规定检查时间内，较难计数的蛋白絮状物或蛋白颗粒。（4）微量沉积物系指静置后供试品中的微小沉积物，轻轻转动后有烟雾状沉淀浮起，轻摇即散失者。（5）摇不散的沉淀系指久置后蛋白溶液出现的少量沉积物，轻轻摇动后不能分散消失者。（6）纤维系指长度约2mm以上的纤维。光散射法利用光电与电脑技术主要使用仪器同时与人工目视适当地衔接，使人机优势结合互补目前国外药典没有把该方法收入附录的单步灯检机半自动灯检仪仪器检测的基本原理以一束单色激光为光源,当入射光照射溶液时,溶液中存在的不溶性物质使入射光发生散射，散射的能量与不溶性物质的大小有关。仪器通过对激光散射能量进行测量并与规定的阈值比较，确定溶液中是否存在体积达到或超过规定的固体物质。基本原理框图全自动检测仪的构造上、下瓶传送装置旋瓶装置激光光源图像采集器计算机数据处理系统终端显示器全自动检测仪工作流程开机校验调节设置参数上瓶旋瓶静置摄像处理图像判断有无粒子下瓶记录结果打印结果具体过程用标准粒子对仪器进行日常校验根据供试品瓶体大小调节设置检测参数旋瓶装置使样品沿垂直中轴线旋转一定时间使药液中存在的异物悬浮后迅速停止静置一定时间待药液涡流基本消失但药液因惯性继续旋转时，图像采集器在特定角度对药液中不溶性物质对光产生的散射能量进行连续采像，采集图像不少于75幅数据处理系统对采集的序列图像进行处理，并与规定的阈值比较记录并显示检测或判定结果指令下瓶传送装置自动分检合格与不合格样品仪器的标定与校验工作目的：确定粒子大小与仪器所测能量之间的关系检查仪器各测量元件工作是否正常检测阈值的确定阈值太小错判太多与我们检测的要求不符，人机吻合度不高阈值太大漏判增加适宜的阈值设定在50μm是新方法建立要解决的首要问题，阈值日常标定与验证除另有规定外，分别用粒径为40µm和60µm的标准粒子进行标定和验证，标定由仪器自动完成，之后，仪器根据标定结果给出曲线方程；利用曲线方程计算出与粒径50µm相对应的检测象素值，把这个检测象素参数输入设定后，即完成了仪器检测阈值的设定；以60µm的标准粒子溶液作为供试品溶液验证测定3次，每次应均被仪器判定为“有粒子”；安培瓶粒子激光束检测区域旋转方向阴影部分是药液在⊿t时间内转过激光面的体积图像提取信息部分的药液体积示意图粒子采样示意图仪器判定溶液中“有粒子”的必要条件粒子要在检测区内出现，因为目前检测区不能覆盖整个容器；对光的散射能量要超过一定数值，因为仪器设定了检测域值；所处的位置必须是变换的，因为为了排除瓶壁污渍的干扰，给仪器设立一种图像处理功能，让仪器自动将固定不动的光散射体排除需要设定的参数取样视窗-摄像机的视野旋转时间-使供试品旋瓶的时间静置时间-供试品旋转后需要静置的短暂时间嵌瓶松紧度-机械手嵌住瓶体的力度大小取样视窗左右边线和底线应与瓶体重合，上边线与液面的弯月面成切线；过小时使安瓿中液体的检测面积不足，检测死角过大隐藏异物，过大使气泡影响增加视窗上线太低容易漏检纤维毛，但对产泡样品应调至泡下视窗下线过高容易漏检较沉的异物旋转时间设置应能使液面漩涡到底，以能带动固体物质悬浮并消除气泡；由于仪器对安瓿的旋转力度和速率是相同的，因此把大体积规格安瓿的旋转时间延长，可以让其中的微粒悬浮更充分，从而也加大了对它们的捕捉几率。静置时间设置应尽可能短，但不能短于液面漩涡平复的时间，以避免气泡干扰同时也保证摄像启动时固体物质仍在转动；不同体积规格的液体所需的最佳静置时间也是不同对小体积规格的样品，静置时间过长，液体旋转过缓，某些异物已经静止不动，仪器不认为是液体中的异物，因此也会出现漏检现象。通常设置在涡流刚刚消失时刻。嵌瓶松紧度参数与瓶底直径（mm）基本相同，可根据安瓿质量调整，如瓶体不平正，转动时瓶体摇动幅度较大，气泡易产生，则应将嵌瓶松紧度调大以减小摇动，但同时应延长旋转时间，使漩涡仍能到底其他影响因素光源：有一定能量、单色、聚光性和方向性极强的光，外界光线、检测限度、图像采集数量、安瓿质量（光滑、光洁度等）、液体的浊度。检查法一般可分为两个部分：首先取供试品20支，用仪器逐支将供试品检测3次。凡仪器判定有1次不合格者，再用灯检法确认。用有色透明容器包装或液体色泽较深等灯检法检查困难的品种不用灯检法确认错检的避免阈值适宜参数的正确设定避免外界光线闪烁变化、溶液装量过少、气泡干扰用灯检法或人工判定确认光散射法的优点人机结合优势互补准确性高，漏检率低客观、性能稳定、结果重现性好随时校准，便于统一规范台间差小，远远好于不同检验员之间的差异基本不受溶液、容器的颜色影响瓶壁小固定污渍不影响检测非破坏性检测，有益无害光散射法的局限性浊度对测定结果影响较大对粘稠、易产泡不易消泡的液体会增加错检率由于机械原因暂不能检测瓶体直径小于8㎜，大于25㎜的样品光散射法继续研究的方向加强适用性－不同规格、不同液质等改善结果的稳定性－台间差、重现性等还有提升的空间提高准确性－积累经验，使人机最佳结合，减少漏检、错检等关于可见异物检查法复验问题的复函按照2005年版《中国药典》以及国家食品药品监督管理局国食药监法[2005]373号文中有关“可见异物检查法”的规定,注射剂不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物。凡检出上述可见异物的，即应判定不合格，不得复试。2008年1月25日国家药监局药品市场监督司谢谢大家！