合成抗菌药

第三十五章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类药物(quinolones)第一代萘啶酸第二代吡哌酸第三代氟喹诺酮类一、药物发展史第三代氟喹诺酮类环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)依诺沙星(enoxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)诺氟沙星(norfloxacin)托氟沙星(tosufloxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司氟沙星(sparfloxacin)格帕沙星(grepafloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin)那氟沙星(nadifloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)抗菌谱广谱G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等机制氟喹诺酮类通过抑制DNA回旋酶，阻碍DNA复制而抗菌二、抗菌作用三、耐药机制（交叉耐药）高浓下，细菌DNA回旋酶染色体突变低浓下，膜结构改变，通透性降低主动排出口服吸收较好，血药浓度较高血浆蛋白结合率低,t1/2较长，3.5~7h体内分布广，尤骨、关节、前列腺主要经肝代谢，肾排泄差异较大四、体内过程五、不良反应少且轻微有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软骨损害抗酸药可减少其生物利用度依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢非甾体类抗炎药增加其中枢毒性反应六、药物相互作用诺氟沙星(norfloxacin)用于泌尿系和肠道感染环丙沙星(ciprofloxacin)应用广抗菌活性强用于G-、耐药菌株感染氧氟沙星(ofloxacin)用于全身感染洛美沙星(lomefloxacin)和氟罗沙星(fleroxacin)抗菌谱广抗菌活性强口服吸收好司帕沙星(sparfloxacin)主要对G-、G+用于耐药菌株感染七、常用药物特点第二节磺胺类药物和甲氧苄啶一、药物发展史最早出现的人工合成抗菌药甲氧苄啶的增效作用二、抗菌作用与机制影响叶酸代谢三、耐药性同类有交叉耐药异类无交叉耐药谷氨酸食物+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位（PABA)核酸合成↑磺胺类↑甲氧苄啶（TMP)磺胺类药物能否与甲氧苄啶合用？能①增强抗菌作用②扩大抗菌谱③延缓耐药性1.肾损害易在尿中沉积防治措施：①服等量NaHCO3，以增加溶解度②多饮水，加速排泄③老年人、肾功能不全者慎用2.过敏反应3.血液系统反应首先白细胞减少4.其它四、不良反应第三节硝基呋喃类药物呋喃妥因(呋喃坦叮，nitrofurantoin）治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增强呋喃唑酮(痢特灵，furazolidone）口服不吸收，治疗肠炎和痢疾呋喃西林外用治疗创伤和皮肤感染第四十章抗真菌药各种癣菌新型隐球菌白色念珠菌真菌所致疾病与常用药物灰黄霉素制霉菌素特比萘芬咪康唑两性霉素咪唑类三唑类浅部真菌病头癣体癣指甲癣深部真菌病脑膜炎肺炎心内膜炎灰黄霉素(griseofulvin)作用机制阻止微管蛋白聚合而破坏有丝分裂时纺锤体的形成干扰真菌有丝分裂，阻止癣菌继续侵入，对各类癣菌有抑制作用给药途径口服有效，外用无效不良反应多、轻，与青霉素部分交叉过敏为肝药酶诱导剂，减弱香豆素作用一、抗生素类两性霉素B(amphotericinB)药理作用多烯类，对深部真菌有强大抑制作用首选治疗深部真菌感染作用机制选择性与真菌细胞膜麦角固醇结合，使通透性增加而死亡。高浓度杀菌。对细菌无效，对哺乳动物有毒性。临床应用口服用于肠道真菌感染注射用于全身真菌感染不良反应毒性较大①急性毒性反应②肾损害③血液系统毒性反应④心血管系统毒性反应防治措施定期监测血尿常规、肝肾功能、血钾、心电图肝肾功能不良者慎用新剂型两性霉素B脂质复合体两性霉素B脂质分散体两性霉素B脂质体制霉菌素(nystatin)作用机制多烯类，作用及机制同两性霉素B对各类真菌均有抑制作用对阴道滴虫有抑制作用不良反应毒性较两性霉素B更大，不能注射。临床用途口服或局部给药口服用于胃肠真菌病局部用于皮肤、口腔、阴道真菌病及阴道霉菌病①咪唑类(imdazole)克霉唑(clotrimazole)咪康唑(miconazole)酮康唑(ketoconazole)②三唑类(triazole)氟康唑(fluconazole)伊曲康唑(itraconazole)二、唑类抗真菌药作用机制抑制真菌P450酶，抑制真菌细胞膜麦角固醇合成，使通透性增加临床应用浅部—克霉唑、咪康唑、酮康唑深部—氟康唑浅部、深—伊曲康唑特比萘芬(terbinafine)作用机制选择性抑制真菌膜的角鲨烯环化酶，抑制麦角固醇合成癣菌—杀菌作用念珠菌—抑菌临床应用主要用于浅部真菌病三、其他类抗真菌药氟胞嘧啶(flucytosine)作用机制转变为氟尿嘧啶，抑制胸苷酸合成酶干扰DNA合成。临床应用与两性霉素B联合用药首选治疗隐球菌所致脑膜炎第四十四章抗结核病药OverviewofGlobalTBEpidemics-WHOEstimation17-18世紀全世界約五分之一成年人死於肺結核1850-1950約十億人口死於肺結核2003-2004--每一秒鐘就有一人感染肺結核--每一分鐘就有一人死於肺結核--每一天約有5,000人死於肺結核--其中4/3年齡介於15-54歲結核桿菌（tuberclebacilli）一种細長、略帶弯曲而成杆狀的細菌，在培养基中則是近乎球形的的短杆狀或長链狀，長約2-5μ寬約0.2-0.6μ。传染途径二线药氨硫脲卷曲霉素对氨水杨酸乙硫异烟胺环丝氨酸卡那霉素一线药异烟肼利福平链霉素吡嗪酰胺乙胺丁醇抗结核病药包括：抗菌机制抑制分枝菌酸合成；抑制膜磷脂合成，致膜通透性增高；易产生耐药性，强调联合用药。一、异烟肼(isoniazid,INH,雷米封）作用特点①高效、价廉②口服吸收好③分子量小，穿透力强④大部分经乙酰化代谢，存在快、慢乙酰化代谢型，影响药物疗效和毒性的发生率和程度⑤为肝药酶抑制剂，易发生药物相互作用临床应用各种类型的结核病单用早期、轻症结核病或预防给药联用其他类型的结核病不良反应少、轻长期应用有①外周神经炎和中枢神经系统症状。异烟肼结构与B6相似,与B6竞争性拮抗阻碍B6形成辅酶,B6排泄增加。异烟肼与B6形成稳定的腙类化合物，B6利用减少。用VitB6少量预防②肝损害乙酰化产物—单乙酰异烟肼（肝毒物）快乙酰化多见，定期复查肝功能抗菌谱广谱分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体，为抑菌和杀菌药作用机制抑制依赖DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成。耐药性RNA多聚酶亚单位（靶位）突变二、利福平(rifampicin)体内过程口服吸收快、完全；穿透力强，可进入细胞、胎儿及脑脊液；脱乙酰基后，仍有一定的抗菌活性。主要从胆汁排泄；肝药酶诱导剂，能加速避孕药等代谢；分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色临床应用各种类型结核病联用麻风病耐药金葡菌等引起感染，尤胆道感染不良反应胃肠刺激反应较常见肝损害少数人出现致畸胎作用孕期禁用抗菌机制对繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。与二价金属离子络合，干扰菌体RNA合成耐药性产生耐药性但较慢主要与异烟肼、利福平合用不良反应较少长期—球后视神经炎定期作眼科检查三、乙胺丁醇(ethambutal)特点：发现最早穿透力弱易产生耐药性耳毒性强调联合用药，尤其结核病急性期四、链霉素(streptomycin)特点：口服吸收迅速，通透性好。抗结核作用中等。易产生耐药性，与其他抗结核药无交叉耐药性。毒性较大，肝损害，诱发痛风和关节痛。联合用药参与短程疗法五、吡嗪酰胺(pyrazinamide,PZA)联合用药提高疗效、降低毒性、延缓耐药性一般：二联异烟肼+利福平严重：三联异烟肼+链霉素+吡嗪酰胺用药原则早期用药多渗出性反应结核菌代谢旺盛坚持全疗程规律用药以往主张治疗阶段3-6月强效药联合控制症状巩固阶段1-1.5年联用或单用延缓复发现在主张短程疗法（强化疗法）6月如2HRZ/4HR方案治愈率高、复发率低、耐药性少、安全性高适量剂量适当以保证疗效和避免毒性。