药物成瘾的脑机制

By杨晓丽魏远慧韩星瑶阮玉蝶姜宁静冯紫薇摘要1多巴胺机制1.1急性给药1.2慢性反复给药1.2.2受体一G蛋白耦联1.2.2受体一G蛋白耦联2学习、记忆在成瘾行为中的作用及其相关脑结构2.1空间学习记忆能力与成瘾行为效应的关系2.2负性情绪记忆与成瘾行为效应及其脑机制2.3正性情绪记忆与药物成瘾效应3行为学研究方法3.1Morris水迷宫3.2条件性位置偏爱（cpp实验）4小结药物成瘾是反复给药后,脑相关神经元为对抗药物急性强化作而发生适应性变化的过程。是以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为。成瘾的适应性学说从cAMP水平调节、阿片和多巴胺受体与G蛋白家族祸联等方面,为成瘾形成机制提供了最基本的生物学范畴的。围绕学习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位置厌恶，Morris水迷宫量化觅药动机模型等多种动物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用的方面，对药物心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究。关键词：学习记忆，应激，心理依赖，药物成瘾,适应性,G蛋白藕联,中脑边缘多巴胺系统：急性给药：与相对短暂的表现如躯体撤药症状及药物敏感性的变化有关适应性变化的潜在机制之一可能是转录调节因子引起的基因表达的改变,这种改变在边缘中脑腹侧被盖区的DA能神经元及其投射区伏隔核(NAc)尤为突出。慢性反复给药：与持久的药物渴求等表现有关急性给药主要通过分布于脑内多个位点的靶受体直接或间接作用于边缘多巴胺系统（MLDS）,增加DA水平,产生强化作用，从而抑制脑内多种类型神经元内环磷酸腺昔c(AMP)酶活性。1.2.1cAMP通路功能上调阿片类药物对神经元的急性抑制作用神经元内cAMP信号转导通路活增强撤药已被上调的（cAMI〕通路仍然维持其功能的亢进引发机体相应的依赖和撤药症状1.2.2受体一G蛋白耦联细胞表面阿片和DA受体为对抗细胞外高水平的阿片类和DA而发生脱敏和下调。受体的磷酸化G蛋白亚单位或其它一些G蛋白功能调节蛋白发生了适应性变化•记忆和应激等心理行为影响因素在未来成瘾研究中的价值正在引起高度重视。学习、记忆空间学习记忆能力情绪相关学习记忆负性情绪记忆正性情绪记忆应激、易感性新颖寻求与成瘾药物易感性环境应激应激与成瘾药物的精神兴奋运动效应应激调控觅药动机的中枢机制皮质酮参与应激调控药物成瘾程•这种在成瘾药物作用下改变了的学习记忆能力，会使成瘾相关环境线索及用药动机突显，影响到成瘾行为的保持和复吸行为的发生。•研究同时表明，吗啡以剂量依赖性的方式影响动物在Morris水迷宫学习任务中的获得能力。•戒断状态下非条件负性情绪的产生或条件性负性情绪的唤起，在成瘾药物复吸行为的产生中起到重要作用。•条件性位置厌恶（CPA效应）有腹内侧前额叶中央杏仁核（VMOFC-CeA）参与。具体神经机制为CeA的多巴胺系统D1受体。•谷氨酸系统导致CPA效应获得但获得后变不再对其有影响。故提示条件性负性情绪的唤起与非条件性负性情绪的产生可能存在不同的神经机制，其具体作用机制还有待进一步研究。•成瘾药物戒断下出现的抑郁性神经机制改变可能和戒断之后的复吸动机关系密切。研究初步发现，抑郁状态削弱吗啡CPP的建立。而抑郁对吗啡奖赏学习的弱化作用，是通过中脑腹侧被盖－伏隔核中伏隔核D1受体介导的。•基底外侧杏仁核在情绪相关记忆方面起重要作用。•提示D1受体系统的激活参与到吗啡CPP记忆的巩固过程。干扰此记忆巩固过程可以显著消退吗啡的成瘾行为效应。•精神奖赏CPP效应存在显著的个体差异。•治疗：通过加速成瘾药物的代谢来降低其精神奖赏效应，是控制由偶然用药过渡到强迫性觅药，治疗药物成瘾的有效途径。通过转基因技术加速成瘾药物代谢的基因治疗方法具有很好临床应用前景。基于条件反射基本原理和对药物强化作与奖赏系统关系的认识,目前的一些行为学实验方法从不同角度模拟人的觅药行为,反应药物的强化能力。另外,因为成瘾与学习记忆有着密切关系,因而研究学习记忆的动物行为学模型如Moins水迷宫等也可能应用于与成瘾相关的行为学研究中。Morris水迷宫广泛用于啮齿类动物的视觉相关的空间记忆和工作记忆的测量中。测试程序主要包括定位航行试验和空间探索试验两个部分。其中定位航行试验历时数天,每天将大鼠面向池壁分别从4个入水点放入水中若干次,记录其寻找到隐藏在水面下平台的时间(逃避潜伏期)。空间探索试验是在定位航行试验后去除平台,然后任选一个入水点将大鼠放入水池中,记录其在一定时间内的游泳轨迹,考察大鼠对原平台的记忆。CPP实验:药物滥用与环境因素有关,利用穿梭箱式装置,将药物刺激与局部环境条件(如颜色、质地)相结合,若动物对药物产生依赖,则喜欢呆在伴药侧,据此可判断有无药物依赖。药物成瘾是反复给药后,脑相关神经元为对抗药物急性强化作而发生适应性变化的过程。是以强迫性觅药和复吸为核心特征的依赖行为。成瘾的适应性学说从cAMP水平调节、阿片和多巴胺受体与G蛋白家族祸联等方面,为成瘾形成机制提供了最基本的生物学范畴的。在基于多巴胺机制的基础上，围绕学习、记忆、情绪等心理因素与复发的关系，应用阿片类物质心理依赖研究条件性位置偏爱，条件性位置厌恶，Morris水迷宫量化觅药动机模型等多种动物行为模型，从情绪相关学习、记忆在成瘾行为中的作用的方面，对药物心理依赖及复发的脑机制进行了系列研究大量研究证明，在成瘾药物作用下，脑内形成的长时程适应性改变是药物依赖行为形成的基础。其中药物戒断后所形成的继时性改变，更成为药物心理依赖的本质，同时驱动复吸行为的发生。其中和环境应激和情绪相关学习记忆的异常表达，是药物成瘾长期存在的重要原因。已经形成的成瘾相关记忆可逆性的变化及成瘾相关环境应激对成瘾行为的易化及其所唤醒的复吸行为及其神经机制，成为目前成瘾研究的热点，包括如下几方面的问题：一，既然成瘾行为的发生以神经元的无条件敏感化为基础，环境因素在其中只是起到对此敏感化是否表达和在多大程度上表达的作用，那么环境线索诱发的复吸行为和无条件神经元敏感化的关系及其神经机制是什么？二、成瘾药物作用下，情绪相关学习记忆的异常形成及表达和药物依赖过程中所形成的无条件神经元敏感化的关系是什么？三、既然成瘾记忆的形成是一个动态的过程，什么因素能够促进记忆的巩固，具体的作用机制是什么？四，基于临床治疗的意义，已经形成的成瘾记忆在什么状态下可以削弱或删除？具体作用机制是什么？针对这些问题研究已经取得重大进展。但对具体作用机制的阐明尚存在分歧，有待进一步研究。