病理生理学凝血与抗凝血平衡紊乱

第十二章凝血与抗凝血平衡紊乱一、正常机体凝血和抗凝血的平衡二、弥散性血管内凝血（DIC）**（一）DIC的原因（二）DIC的发生机制（三）影响DIC发生发展的因素（四）DIC的功能代谢变化（五）DIC的分期和分型（六）DIC防治的病理生理基础本章内容动态平衡抗凝血凝血出血凝血系统抗凝系统纤溶系统防止凝血过程的扩大，保证正常的血液循环局部止血一、正常机体凝血和抗凝血的平衡凝血系统三个阶段：1、凝血因子FⅩ激活成FⅩa（凝血酶原激活物的形成）2、凝血酶原（FⅡ）激活成凝血酶（FⅡa）（凝血酶的形成）3、纤维蛋白原（Fbg）转变成纤维蛋白（Fbn）（纤维蛋白的形成）凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统抗凝血系统•细胞抗凝系统•体液抗凝系统(起主要作用)TFPI（tissuefactorpathwayinhibitor）丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-Ⅲ）蛋白C系统肝素（1）血管内皮细胞（VEC）（2）单核巨噬细胞系统（3）肝脏（肝细胞，kuffer细胞）：合成抗凝物质AT-Ⅲ，PC，Plg灭活凝血因子Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa等抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ）肝细胞、VEC合成，主要作用：与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活灭活凝血因子Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和Ⅶa能抑制因子Ⅹa所致的血小板聚集反应Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等都是丝氨酸蛋白酶AT-Ⅲ等则可封闭许多凝血因子的丝氨酸活性中心•组织因子途径抑制物（TFPI）由VEC产生，主要作用是抑制Ⅹa、Ⅶa•丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-Ⅲ、HC-Ⅱ、PN-Ⅰ、α-AT）凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统抗凝血酶Ⅲ（antithrombinⅢ,AT-Ⅲ）肝细胞、VEC合成，主要作用：与凝血酶结合成复合物，使凝血酶灭活灭活凝血因子Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和Ⅶa能抑制因子Ⅹa所致的血小板聚集反应Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ等都是丝氨酸蛋白酶AT-Ⅲ等则可封闭许多凝血因子的丝氨酸活性中心•组织因子途径抑制物（TFPI）由VEC产生，主要作用是抑制Ⅹa、Ⅶa•丝氨酸蛋白酶抑制物（AT-Ⅲ、HC-Ⅱ、PN-Ⅰ、α-AT）•肝素肥大细胞产生，增强AT-Ⅲ、HC-Ⅱ活性，促TFPI释放•蛋白质C系统（proteinC,PC）PC,PS,TM,EPCR,PCI,C4b血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）促凝血酶由促凝转向抗凝肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S灭活凝血因子Ⅴa，Ⅷa抑制Ⅹa、Ⅱ的活化促t-PA,u-PA释放，促纤溶凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统•肝素肥大细胞产生，增强AT-Ⅲ、HC-Ⅱ活性，促TFPI释放•蛋白质C系统（proteinC,PC）PC,PS,TM,EPCR,PCI,C4b血栓调节蛋白（thrombomodulin，TM）促凝血酶由促凝转向抗凝肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S灭活凝血因子Ⅴa，Ⅷa抑制Ⅹa、Ⅱ的活化促t-PA,u-PA释放，促纤溶抑制Ⅹa、Ⅱ的活化促t-PA,u-PA释放纤溶系统的组成•纤溶酶原（plg）•纤溶酶（pln）•纤溶酶原激活物（PAs）•纤溶酶原激活物抑制物（PAIs）•纤维蛋白原（Fbg）•纤维蛋白（Fbn）•纤维蛋白降解产物（FDP）正常的纤溶过程（两个阶段）1、纤溶酶原的激活2、纤维蛋白的降解外激活途径：t-PA,u-PA内激活途径：FⅫf，K，FⅡa纤溶酶原纤溶酶FbgFDPFbn抑制物(+)u-PA内皮细胞t-PA(+)前尿激酶(+)纤溶系统的激活纤溶酶原纤溶酶纤维蛋白(原)FDP凝血酶激肽释放酶原激肽释放酶Ⅻf凝血与抗凝血平衡的调节1、VEC的抗凝作用：物理屏障，抑制凝血因子活化聚集产生、吸附抗凝物质：TFPI，AT-Ⅲ，TM1、内皮细胞VEC的调节（双重作用）2、VEC的促凝作用：产生、吸附凝血物质：TF，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa分泌粘附分子：FN，ICAM-13、VEC对纤溶的作用：促纤溶（t-PA），抑纤溶（PAI）4、VEC对血管的作用：舒张血管，收缩血管TFPITM肝素类+AT-Ⅲ产生、吸附TF，Ⅸa，Ⅹa，Ⅺa；抑纤溶促进血液凝固阻止血液凝固纤溶酶原激活物（如t-PA）溶解纤维蛋白纤溶酶血管内皮细胞2.血小板的凝血作用血小板血小板血小板血小板¤¤¤¤¤¤¤¤¤ＶＷＦＧＰglycoprotein血管性假血友病因子vonWillebrandfactor出现带负荷磷脂成分参与凝血过程激活剂血小板表面受体+激活GPⅡb/Ⅲa复合物纤维蛋白原进一步活化血小板血小板激活过程Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物胶原、凝血酶、TXA2、ADP等GPIb/Ⅸ+vWF+激活剂G蛋白介导的信号转导系统血小板激活肌浆网Ca2+-CaM收缩蛋白效应PKCDGTXA2血小板激活过程TXA2凝血酶G蛋白PLCPIP2IP3PLAAPLA2血栓素A2磷脂酶C磷脂酰肌醇-4,5-双磷酸三磷酸肌醇甘油二酯蛋白激酶C磷脂酶A2血栓形成过程血小板粘附在内皮下胶原血小板不可逆聚集并释放动态平衡抗凝血凝血凝血系统血小板抗凝血系统纤溶系统血管内皮细胞动态平衡抗凝血凝血凝血因子异常抗凝因子异常纤溶因子异常血细胞异常血管异常血栓形成倾向出血倾向升高降低降低升高凝血与抗凝血功能紊乱•凝血因子减少•抗凝因子增多•纤溶功能亢进•血管壁结构损伤•血小板异常等出血倾向特征:凝血↓和/或抗凝血↑*遗传性减少*获得性减少如血友病（A、B、C）生成障碍消耗增多•凝血因子减少•抗凝因子增多•纤溶功能亢进•血管壁结构损伤•血小板异常等出血倾向临床极少见凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↓和/或抗凝血↑•凝血因子减少•抗凝因子增多•纤溶功能亢进•血管壁结构损伤•血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱-纤溶酶原激活物（tPA)增多或灭活减少-纤溶抑制物减少*遗传性少见*获得性•凝血因子减少•抗凝因子增多•纤溶功能亢进•血管壁结构损伤•血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱*获得性损伤*遗传性因素（如遗传性出血性毛细血管扩张症）VitC缺乏等免疫性因素•凝血因子减少•抗凝因子增多•纤溶功能亢进•血管壁结构损伤•血小板异常等特征:凝血↓和/或抗凝血↑出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱血小板减少的原因：血小板功能降低原因：*生成障碍*破坏或消耗增多*某些病理状态：如GPIb/Ⅸ及GPⅡb/Ⅲa等缺乏*糖蛋白受体功能障碍：尿毒症•凝血因子增多•抗凝因子减少•纤溶功能降低•血细胞增多等•血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↑和/或抗凝血↓*遗传性因素*环境因素分娩、节食凝血因子基因改变*获得性增多某些病理性因素肥胖、糖尿病•凝血因子增多•抗凝因子减少•纤溶功能降低•血细胞增多等•血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱特征:凝血↑和/或抗凝血↓抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏蛋白C和蛋白S缺乏•凝血因子增多•抗凝因子减少•纤溶功能降低•血细胞增多等•血管内皮细胞损伤血栓形成倾向出血倾向凝血与抗凝血功能紊乱机械的刺激：压力、张力生化刺激：激素、细胞因子免疫因素：内毒素、抗原抗体复合物等特征:凝血↑和/或抗凝血↓二、弥散性血管内凝血（DIC）DIC是指由于某些致病因子的作用，凝血因子和血小板被激活，大量促凝物质入血，使凝血酶增加，进而微循环中形成广泛的微血栓（高凝状态）；大量微血栓的形成消耗了大量凝血因子和血小板，同时引起继发性纤维蛋白溶解功能增强（低凝状态），使机体止凝血功能障碍，导致患者出现明显的出血、休克、器官功能障碍和溶血性贫血等临床表现。病因凝血因子和血小板激活促凝物质入血、凝血酶↑微循环内广泛微血栓形成凝血因子、血小板消耗，继发纤溶出血休克器官功能障碍溶血性贫血凝血功能失常DIC的发生就是凝血系统的异常启动并不断放大（一）DIC的病因一、急性感染1.细菌：革兰氏阴性菌（脑膜炎球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌）；革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等）。2.病毒：流行性出血热、急性重症病毒性肝炎等。3.立克次体：斑疹伤寒。4.其它：恶性疟疾、黑热病、重度霉菌病。三、妇产科疾病羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留、感染流产。二、肿瘤转移性癌、肉瘤、白血病等。四、大量组织损伤严重创伤（挤压伤、烧伤、冻伤）大手术（体外循环、器官移植、人工瓣膜置换、门脉高压分流术等）。1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血（二）DIC的发生机制（1）组织损伤（TF）凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血（二）DIC的发生机制内皮细胞受损，既可激活内凝途径，也可激活外凝途径：1、大量表达TF（正常时不表达），启动外源途径；2、Ⅻ+胶原而激活，启动内凝途径；3、pt聚集，凝血过程加速；4、VEC分泌TFPI、AT-Ⅲ、TM减少，抗凝力量减弱。正常内皮细胞（电镜扫描）血小板附着受损的内皮细胞表面（单箭头指示）1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血（二）DIC的发生机制1、RBC的大量破坏（1）动因：溶血，自身免疫病（2）作用：ADP→pt激活，PF2、PF3磷脂（为凝血因子提供表面反应场所，浓缩局限凝血因子→Ⅱa）2、WBC的大量破坏中性粒细胞、单核细胞TFLPS,IL-1，TNFα凝血酶原凝血酶稳定的纤维蛋白ⅩⅢCa2+ⅫⅫa胶原HKKPK纤维蛋白原纤维蛋白单体凝血酶原激活物接触激活酶性激活ⅩⅩaⅤaPL+Ca2+ⅪⅪaⅨaⅧaPL+Ca2+ⅨⅩⅦTFⅦaCa2+ⅫaⅩaⅨCa2+传统通路选择通路内源性凝血系统外源性凝血系统1、DIC的起始：启动内/外源性凝血途径（1）组织损伤（TF）（2）VEC损伤（3）血细胞破坏（4）促凝物质入血（二）DIC的发生机制急性胰腺炎（胰蛋白酶）羊水栓塞异常颗粒物质（肿瘤细胞）外源性毒素（蛇毒、蜂毒）血细胞破坏或激活内凝系统激活血管内皮损伤等Ⅻa组织损伤组织因子外凝系统激活凝血酶增加DIC广泛微血栓形成促凝物质DIC发病机制严重感染败血症细菌等促凝物质入血脓毒血症组织损伤坏死内毒素血管内皮损伤白细胞激活血小板激活DIC病因多通过多种途径导致DIC发生、发展！（三）影响DIC发生发展的因素单核巨噬细胞系统功能受损可以吞噬凝血因子、凝血酶、纤维蛋白原等可以清除纤溶酶、细菌、病毒和内毒素等•功能障碍•功能受“封闭”全身性Shwartzman反应(generalizedShwartzmanreaction,GSR)给家兔间隔24小时静脉内各注射一次小剂量内毒素，在接受第二次注射后家兔就发生休克、出血倾向，甚至因急性肾功能衰竭而死亡。机制：由于第一次内毒素注射后单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而