促排卵药物使用规范(2016)

促排卵药物使用规范（２０１６）中华医学会生殖医学分会第四届委员会目录一、背景二、促排卵治疗目标三、促排卵治疗的适应证和禁忌证四、促排卵相关药物五、促排卵药物治疗方案六、促排卵治疗的监测七、促排卵药物治疗的不良作用八、总结一、背景由于不孕症患病率上升，临床促排卵药物的不规范使用常导致多个卵泡发育，在提高妊娠率的同时带来潜在风险，如多胎妊娠、卵巢过度刺激综合症（OHSS）、异位妊娠等并发症发生率显著升高；随着生育政策调整，尤其是全面二孩政策开放，具有生育要求的高龄妇女增多，依据2014年全国人口变动抽样调查数据显示，已育一孩符合生育二孩政策的已婚育龄妇女，40岁以上者占49.6％，35岁以上者占61.8％，这部分人群生育力降低，因此促排卵药物使用也随之增多，但效果不佳。虽然药物刺激卵巢与肿瘤发生之间的关系仍有争论，但对高龄女性促排卵药物的过度使用，使体内产生大量雌／孕激素，可能增加乳腺癌和子宫内膜癌的潜在风险。开展体外受精胚胎移植（IVF-ET）及其衍生技术和人工授精（AI）管理要求与人员资质医疗机构应建立包括使用促排卵药物在内的特殊药品管理等工作制度，并制定各项技术操作常规；从事辅助生殖技术（ART）的临床医师必须掌握女性生殖内分泌学临床专业知识，特别是促排卵药物的使用和月经周期的激素调控，并具备卵泡超声监测等能力；AI可以在自然周期或药物促排卵周期下进行，但严禁以多胎妊娠为目的使用促排卵药；实施IVF-ET及其衍生技术和AI前，不育夫妇必须签定《多胎妊娠减胎术知情同意书》。下丘脑垂体促性腺激素释放激素(GnRH)垂体促性腺激素FSHLH孕激素雌激素中枢皮层生殖内分泌轴CNS下丘脑垂体卵巢子宫二、促排卵治疗目标促排卵治疗目标促排卵是根据患者有排卵或无排卵的类型及医疗干预的目的，希望得到多个成熟卵母细胞。卵巢刺激分为诱导排卵（ovulationinduction,OI）和控制性卵巢刺激（controlledovulationstimulation,COS）。OI指对无排卵妇女进行卵巢刺激，形成正常的排卵周期（模仿生理性的一个优势卵泡的选择和排卵来恢复正常的生理功能）；COS旨在诱导多个优势卵泡发育，即多个卵母细胞成熟，以增加妊娠机率。促排卵治疗由于干预了单个优势卵泡生长的生理机制，是超生理性的，可用于排卵正常或无排卵妇女，是提高IVF-ET成功率和促进ART及其衍生技术发展的基础。单卵泡无排卵PCO多卵泡无法解释的亚生育状态IVF卵巢刺激策略诱导排卵(OI)控制性卵巢刺激(COS)三、促排卵治疗的适应证和禁忌证OI适应证和禁忌证适应证：①有生育要求但持续性无排卵或稀发排卵的不孕患者，常见为多囊卵巢综合征（PCOS）及下丘脑－垂体性排卵障碍患者；②排卵障碍导致的不孕；③黄体功能不足；④其它，如配合宫腔内人工授精（IUI）治疗的卵巢刺激、不明原因不孕症、轻型子宫内膜异位症（EMs）等。慎用情况：①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。禁忌证：①高促性腺激素性无排卵：FSH值≥40Ｕ／Ｌ时提示卵巢功能低下，包括性腺发育障碍／切除／损伤等，卵巢早衰（POF）或卵巢促性腺激素抵抗综合征；②先天性生殖道畸形或发育异常，如先天性无阴道、无子宫或始基子宫等；③双侧输卵管阻塞／缺失；④急性盆腔炎症或者严重全身性疾病不适合妊娠者；⑤对卵巢刺激药物过敏或不能耐受者；⑥妊娠或哺乳期妇女；⑦男方无精子症，非供精助孕周期。COS适应证和禁忌证COS涉及非生理剂量的外源性促性腺激素（gonadotropin,Gn）使用及体内超生理剂量的雌激素水平，因此该技术应严格掌握适应证，以获得适宜的卵巢反应及尽可能少的并发症。适应证:具备实施IVF-ET及衍生技术指征并排除禁忌证患者。慎用情况：①原发或继发性卵巢功能低下；②血栓栓塞家族史或血栓形成倾向；③患有性激素相关恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌）治疗前后。禁忌证：①严重的精神疾病、泌尿生殖系统急性感染期、性传播疾病活动期；②有吸毒等严重不良嗜好或接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；③子宫不具备妊娠功能或严重躯体疾病不能承受妊娠；④原因不明的子宫出血；⑤对COS药物过敏或不耐受者。四、促排卵相关药物（一）抗雌激素类药物克罗米芬主要成分为枸橼酸氯米芬（Clomi-phenecitrate,CC），是“选择性雌激素受体调节剂”，CC主要以抗雌激素的特性发挥作用，通过竞争性占据下丘脑雌激素受体，干扰雌激素的负反馈，促使促FSH与LH分泌增加，刺激卵泡生长。CC还可直接作用于卵巢，增强颗粒细胞对垂体Gn的敏感性和芳香化酶的活性。（二）芳香化酶抑制剂来曲唑（LE）是芳香化酶抑制剂；可限制雄激素向雌激素转化，使体内雌激素相对不足，影响雌激素对下丘脑－垂体的负反馈作用，导致Gn分泌增加而促进卵泡发育；雄激素在卵泡内积聚，可增强FSH受体的表达并促使卵泡发育。卵泡内雄激素的蓄积还可刺激胰岛素样生长因子-Ｉ（IGF-Ｉ）及其它自分泌和旁分泌因子的表达增多，在外周水平通过IGF-Ｉ系统提高卵巢对激素的反应性。（三）促性腺激素（Gn）Gn类药物分为2大类：天然Gn和基因重组Gn。天然Gn包括天然的从绝经妇女尿中提取的Gn，如人绝经期促性腺激素（HMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH），从孕妇尿中提取的人绒毛膜促性腺激素（uHCG）。基因重组Gn包括重组FSH（rFSH）、重组LH（rLH）和重组HCG（rHCG）。FSH有增加卵泡数量和促进卵泡发育的作用；LH用于补充LH不足或刺激排卵，适用于低Gn、卵巢反应迟缓、年龄较大的患者；HCG有诱发排卵和黄体支持的作用。（四）促性腺激素释放激素类似物GnRH激动剂为合成类药物，有长效和短效两种剂型。GnRH-α与GnRH受体有高度亲和力，使用后产生两种效应：①结合早期形成具有生物活性的激素受体复合物，刺激垂体Gn急剧释放，即一过性升高，在首次给药的12ｈ内，血清FSH浓度上升5倍，LH上升10倍，E2上升4倍；②由于此复合物能对抗蛋白酶的降解作用，从而延长了半衰期。若GnRH-α持续使用或使用长效制剂，垂体细胞表面可结合的GnRH受体被下调，使内源性FSH、LH分泌被抑制，雌激素处于绝经期水平，用药7～14ｄ达到药物性垂体－卵巢去势，作为临床应用的基础。停药后垂体功能会逐渐完全恢复，正常月经周期的妇女停药后卵巢功能恢复约需6周。GnRH拮抗剂与垂体GnRH受体竞争性结合，直接抑制垂体Gn释放，起效快、作用时间短并可逆，停药后垂体功能即迅速恢复，抑制作用为剂量依赖性，不具有刺激促性腺激素释放的功能。五、促排卵药物治疗方案（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）；（二）COS方案；（三）HCG扳机时机。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）１.CC主要用于:①PCOS：CC诱导排卵妊娠多发生于治疗最初３～６个月，治疗超过6个月不推荐再用；CC成功诱导排卵３～４个周期仍未妊娠，建议进一步检查或治疗；合并轻微男方因素时，建议诱导排卵配合IUI治疗；②黄体功能不足：对于黄体功能不足患者可试行CC诱导排卵；③其他：不明原因不孕症；④因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。自月经周期第2～6日开始，推荐起始剂量为50mg/d，连用５ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量50mg/d），最大剂量为150mg/d。其它用法：单用CC诱发排卵失败时，建议根据患者情况应用CC合并外源性Gn，或合并二甲双胍等来诱发排卵。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）2.芳香化酶抑制剂：主要用于①PCOS：现有的研究结果显示，LE诱导排卵，每患者活产率、排卵率、单卵泡发育率优于CC，多胎妊娠率低于CC，出生缺陷无统计学差异，LE也是PCOS患者一线卵巢刺激药物；②其它：对不明原因不孕症疗效尚不明确；③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素。LE自月经第2～6日开始使用，推荐起始剂量为2.5mg/d，连用5ｄ；如卵巢无反应，第二周期逐渐增加剂量（递增剂量2.5mg/d），最大剂量为7.5mg/d；其它用法：LE可合并Gn使用。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）３．Gn：主要用于:①下丘脑-垂体中枢排卵障碍患者：建议FSH与LH同时参与诱导排卵。推荐HMG作为下丘脑-垂体中枢排卵障碍的首选用药；建议在诱导排卵前给予雌、孕激素序贯治疗预处理；②PCOS：Gn作为PCOS二线诱导排卵方案药物，用于CC抵抗患者，及CC或LE后续的联合用药；③因排卵障碍导致的不孕：建议先纠正引起排卵障碍的相关内分泌及代谢因素；应用Gn可有效改善排卵不良；④其它：不明原因不孕症，配合IUI治疗有益于妊娠结局。根据病因、患者年龄、血清抗苗勒管激素（AMH）水平、基础窦卵泡数（AFC）选择适宜的启动剂量（75～150Ｕ），隔日或每日肌肉注射；根据卵巢反应性逐渐调整剂量，如有优势卵泡发育，保持该剂量不变。其它用法：Gn可合并LE或CC使用。（一）OI方案（配合IUI或指导同房试孕）４．诱导排卵取消标准：诱导排卵的目标是获得一枚优势卵泡，配合性生活或人工授精而得到活产，因此，如多卵泡发育需及时取消周期，以降低多胎妊娠及卵巢过度刺激发生。如果诱导排卵时有＞3枚优势卵泡（卵泡直径≥14mm），建议取消该OI周期同时严格避孕，或改行IVF治疗。（二）ＣＯＳ方案方案的选择应根据患者基本情况（年龄、AMH、AFC）、患者的意愿和经济情况，以及医生的经验综合考虑。Gn的启动时机要综合考虑已募集的窦卵泡大小及其同步性，Gn启动剂量则根据患者年龄、AMH、AFC及体重指数（BMI）综合确定。（二）ＣＯＳ方案１.GnRH-α长方案：长方案是COS的常用方案，使用方法自月经周期第２～４日或黄体期中期开始给予GnRH-α，短效制剂或长效缓释制剂均可，酌情选择用量，14ｄ后垂体达到降调节标准时，给予Gn促排卵（75～300Ｕ／ｄ），在用药过程中根据卵巢反应性和激素水平调整Gn用量，若为短效制剂通常同时持续GnRH-α直至HCG日。（二）ＣＯＳ方案２．GnRH-α短方案：利用GnRH-α的激发作用，协同Gn募集卵泡，仍可抑制自发LH峰，多应用于卵巢反应不良的患者。通常周期第2日开始使用短效激动剂直至HCG日，第3日用Gn促排卵（150～300Ｕ／ｄ）。（二）ＣＯＳ方案３．GnRH-α超短方案：利用GnRH-α的激发作用，大多应用于卵巢反应不良的患者。通常月经第2日开始使用短效激动剂，第3日用Gn促排卵（150～300Ｕ／ｄ），使用Gn的第4日停用短效激动剂。（二）ＣＯＳ方案４．GnRH-α超长方案：主要适用于EMs患者，但卵巢反应不良患者放弃周期增加，需权衡利弊慎重使用。自月经第2～4日注射长效GnRH-α全量或半量，4周后注射第2次全量或半量，再经2～3周后根据FSH、LH和E2水平、卵泡直径／数量及子宫内膜厚度／形态启动Gn，促排卵中Gn剂量（75～300U/d），但较其他方案Gn用量和时间适当增多。（二）ＣＯＳ方案５．GnRH-ant方案：在卵泡中晚期采用GnRH-ant抑制内源性LH峰的COS方案，不会产生囊肿，保留垂体反应性，在PCOS及高反应患者，联合GnRH-a扳机可显著降低OHSS发生率。两种用药时机：①固定给药方案，在使用Gn促排卵第６～８日加用GnRH-ant至HCG日；②灵活给药方案，根据卵泡的大小／数目和LH水平加用GnRH-ant，一般当主导卵泡直径达14mm或者LH≥10U/l时加用。（二）ＣＯＳ方案６．微刺激、温和刺激、自然周期或黄体期促排卵方案：适用于因病不能进行卵巢刺激者，或常规超促排卵方案卵巢低反应，反复胚胎质量差，基础FSH15～25Ｕ/Ｌ甚至更高，AFC较少的患者。①微刺激、温和刺激：CC50～100ｍｇ（或来曲唑2.5～5ｍｇ）可加用Gn，GnRH-α或HCG扳机，酌情