对神经病理性疼痛的再认识(金毅)

南京军区南京总医院疼痛医学中心金毅对神经病理性疼痛的再认识神经病理性疼痛•神经病理性疼痛：外周或中枢神经系统原发疾病或损伤引起感觉功能障碍所导致的疼痛急性痛慢性神经病理性疼痛病程≥3-6个月3个月外周或中枢神经系统原发疾病或损伤脊髓脑干丘脑感觉皮层边缘皮层痛觉传导通路外周中枢背根神经节外周神经1.Allangottschalk.etal.AmericanFamilyPhysician.2001(63):1979-1984上行传入下行调节神经损伤导致神经病理性疼痛痛觉超敏疼痛脊髓脑干丘脑神经损伤上行传入下行调节外周兴奋度增加中枢敏化丘脑对外界刺激阈值降低自发性活动增加感受域扩大痛觉过敏痛觉超敏组织损伤神经损伤自发性疼痛AlbanLatremoliere,etal.TheJournalofPain.2009:9(19)临床表现神经系统功能上的变化中枢敏化是神经病理性疼痛的重要发病机制神经可塑性变化的三种状态激活(activation)•可逆•自身敏化和上扬(wind-up)•重复刺激后发生•慢性可逆性的中枢敏化，包括神经递质、受体和离子通道的变化•发生于持续的强烈刺激或神经损伤后，长期持续的病理性改变调节(modulation)改变(modification)不可逆的神经病理性疼痛，可持续存在WoolfandSalter,Science288:1765-1768,2000神经病理性疼痛的治疗目的在于控制神经可塑性发生改变急性带状疱疹•急性带状疱疹(Acuteherpeszoster,AHZ)是由水痘-带状疱疹病毒(Varicellazostervirus,VZV)引起的一种以较剧烈疼痛为特征的疾病。•沿神经支配的皮肤区出现带状排列的成簇疱疹是AHZ的表象。•急性带状疱疹的本质为病毒性神经炎（炎性疼痛为主），具有以下特点：–自限性疾病；–常常伴有剧烈的疼痛；–疼痛迁延带状疱疹后神经痛(Postherpeticneuralgia,PHN)对AHZ治疗的再思考•针对病毒的治疗-去除病因–抗病毒药：足程足量（4W？2W！）–胸腺肽（日达仙）-双向免疫调节剂，缩短病程，减轻损伤–干扰素的应用？局部使用可能更合理–免疫球蛋白？-加重症状和周围神经的免疫损伤•早期抗炎治疗-预防外周敏化–糖皮质激素的使用：时机？全身使用or局部使用？•神经阻滞可以有效预防PHN，降低PHN发生率–牛痘疫苗致炎兔皮提取物–非甾类抗炎药的使用？对AHZ治疗的再思考•疼痛控制-预防外周和中枢敏化–抗惊厥药：普瑞巴林、加巴喷丁–曲马多–牛痘疫苗致炎兔皮提取物–阿片类药物？•容易忽视的问题：神经保护和修复–牛痘疫苗致炎兔皮提取物–甲钴胺–神经生长因子–神经节苷脂AZH到PHN的转归病程≥1个月AZHPHN明显的组织损伤神经系统活动增强损伤修复后疼痛消失疼痛长达1月甚至更久2损伤修复后疼痛仍存在2机体整体机能下降31.ColeBE.HospPhysician2002;38:23-302.TurkDC,OkifujiA.Bonica’sManagementofPain2001:17-253.ChapmanCR,StillmanM.PainandTouch.1996:315-3421个月病毒感染免疫损伤11有关药物治疗的再思考！-早期干预WoolfandLatremoliere.Centralsensitization:ageneratorofpainhypersensitivitybycentralneuralplasticity.JPain.2009,10:895-926.中枢敏化是一个持续进展恶化的过程，其本质是膜兴奋性抑制系统突触效应增强分子信号、基因型中枢结构解读：从神经细胞的突触和细胞膜的不断地进展恶化，最后甚至出现结构和基因的改变。即NeP持续时间越长，病理改变越顽固，后续治疗越棘手持续改变有关药物治疗的再思考！-全程干预AHZPHN病毒感染免疫损伤慢性神经病理性疼痛病程≥3-6个月3个月抗病毒抗炎免疫调节疼痛控制AHZ和PHN的治疗目的在于抑制中枢敏化和神经可塑性改变•牛痘疫苗致炎兔皮提取物•非甾体类抗炎药•抗惊厥药物•……牛痘疫苗致炎兔皮提取物•牛痘疫苗致炎兔皮提取物：–恩再适®–神经妥乐平®恩再适®的特点主要含有13种氨基酸、5种核苷酸，以及最新发现的六种有效“小分子肽”。作用选择性强，仅对病态的机体组织有显著的修复作用，对正常组织几乎无影响。药理作用独特，对神经系统和免疫系统均有修复和活化作用。临床疗效确切，对神经损伤所出现的疼痛尤其是慢性疼痛，以及冷感、麻木、乏力均有明显疗效。有效成分分子量均小于5000道尔顿，可通过血脑屏障，且未形成蛋白质结构，安全性较高，不良反应轻微，高龄老人亦适用。小分子肽區(MS/MSspectrumofthedoublychargedionm/z772.745)六种低分子肽结构Sixpeptides(9-12aminoacids)治疗神经病理痛去除麻木和冷感•三叉神经痛•坐骨神经痛•脊柱疾患之脊神经/脊髓损伤•丘脑痛•带状疱疹后神经痛•糖尿病神经病变•外伤/手术后神经损伤•修复受损的神经1.促进神经轴突生长,促进雪旺氏细胞繁殖等2.抑制炎症介质缓激肽的生成，从而缓解组织水肿治疗神经痛1.中枢性镇痛机制：作用于中枢的5-羟色胺能神经系统，激活下行性疼痛抑制系统；2.外周性镇痛机制：抑制炎症介质缓激肽的生成。改善麻木、冷感、束带感改变下丘脑神经元异常放电的作用，而此种异常被认为是导致异常知觉的原因。•免疫调节和抗炎、扩血管药理作用神经修复作用1.促进PC12h神经轴突生长A.生理盐水培养基B.加入恩再适®0.1NU/ml将恩再适®加入从嗜铬细胞瘤中得到的PC12H细胞的培养液中培养3天，与常规培养液对比,发现:神经轴突生长迅速，细胞膜表面的微绒毛或微粒数量亦明显增加。此作用与神经生长因子的神经活化作用很相似。2.促进雪旺氏细胞繁殖S期雪旺细胞明显增多，细胞计数亦明显高于对照组，提示恩再适®可促进周围神经损伤的修复。A.生理盐水培养基B.加入恩再适®0.1NU/ml神经修复作用3.修复H2O2诱导的PC12细胞损伤用PC12细胞观察恩再适对神经损伤修复的疗效：•将PC12细胞在含血清DMEM培养基中培养；•H2O2组采用的是含200μmol/LH2O2的无血清培养。4.修复谷氨酸诱导的PC12细胞损伤•培养基中加入谷氨酸后，PC12细胞存活率降低至74.76±4.86%，与正常对照组相比具有显著性差异(P0.01)；•与模型组相比，恩再适给药组与模型组相比显著升高（P0.01）。#P0.05,##P0.01comparedtonormalgroup.*P0.05,**P0.01comparedtomodelgroup.神经修复作用5.修复缺氧缺糖所致神经细胞损伤•培养基中缺糖、缺氧、或缺糖合并缺氧的PC12细胞，较正常细胞有明显的细胞损伤,且存活率低下。•用浓度为如1U/ml恩再适®、0.5U/ml的恩再适®提前孵育PC12细胞，可在一定程度上拮抗缺糖、缺氧、以及缺糖和缺氧对细胞的损伤，明显提高细胞存活率。6.修复血红蛋白所致神经细胞损伤•Hb对神经元有一定的毒性，可引起PC12细胞突起消失、胞体皱缩、胞膜破裂等形态学改变，从而导致细胞活性指标显著下降。•实验结果初步表明：恩再适可在一定程度上减弱这种毒性作用，并提高细胞的存活率。中枢性镇痛机制：•作用于5-羟色胺能神经系统，从末梢传来的疼痛刺激在后角就得到控制，抑制痛觉冲动向中枢传导。（如右图所示）•同时增加侧枝循环减轻疼痛和冷感的作用。此作用类似阿米替林。外周性镇痛机制：•剂量依赖性抑制缓激肽游离•中断生成缓激肽的级联反应。镇痛作用不受纳络酮拮抗(与阿片类镇痛剂完全不同)对ＰＧ合成无影响(与NSAIDS类完全不同)独特的镇痛作用反复寒冷(SART)应激SART(SpecificAlternationofRhythminTemperature)牛痘疫苗致炎兔皮提取物对SART应激痛觉过敏的影响牛痘疫苗致炎兔皮提取物具有恢复神经突触传递功能正常大鼠SART应激大鼠SART应激+致炎提取物改善麻木、冷感等神经症状双向免疫调节作用通过调整T细胞、巨噬细胞的功能，可以使下降或异常亢进的免疫系统功能恢复正常。改善末梢循环，提高血流量图为用药后皮温上升，疼痛亦显著改善。适应症•三叉神经痛•坐骨神经痛•脊柱疾患之脊神经/脊髓损伤•丘脑痛•带状疱疹后神经痛•糖尿病神经病变•外伤/手术后神经损伤睡眠障碍疼痛功能损伤有关药物治疗的再思考！-联合用药•右佐匹克隆1-3mg或雷美替胺8mg；•合并不安腿综合征者：普拉克索0.125mg/d或罗匹尼罗0.25mg/d）•非恢复性睡眠者：普瑞巴林25-75mg/d•普瑞巴林150-600mg/d•加巴喷丁900-3600mg/d•度洛西汀40-60mg/d•曲马多100-400mg/d•羟考酮、芬太尼贴剂•牛痘疫苗致炎兔皮提取物•度洛西汀20-60mg，晨起顿服，•米那普仑15mg，每日2次，•文拉法辛37.5mg，每日2次。焦虑症或抑郁症NicholsonandVerma.PainMed.2004;5(suppl.1):S9-S2731脊髓感觉皮层边缘皮层外周中枢上行传入下行调节局部麻醉药外用止痛药抗惊厥药(如卡马西平2)•普瑞巴林•加巴喷丁多途径抑制疼痛，疗效更优1.MARKSTILLMAN,MD.CLEVELANDCLINICJOURNALOFMEDICINE2006;73(8):726-7392.IvoW.Tremont-Lukats,etal.Drugs2000;60(5)3.YuichiTakeuchietal.Neuropharmacology2007;53:842-8534.H.-J.YOU,etal.Neuroscience.2009:1845–18535.StephenP.Huntetal.NEUROSCIENCE.NATUREREVIEWS.2010:83-91NMDA-受体拮抗剂•牛痘疫苗致炎兔皮提取物TCAs/SNRI抗抑郁剂1•文拉法辛•度洛西汀•阿片类药物炎症•非甾类抗炎药有关药物治疗的再思考！-长期用药•神经病理性疼痛药物治疗的基本原则：用药2-4周后方可进行疗效评估；•正如对高血压和糖尿病的治疗一样，当导致病理性疼痛的病因不明或者难以去除时，缓解疼痛的治疗是基本原则；•同时临床医生应记住由神经病理性疼痛带来的伴随疾病如睡眠障碍，焦虑及情绪失常的处理也非常重要。有关药物治疗的再思考！-长期用药时间？剂量02-4周评估？？？？？？合适的有效剂量（VAS3）有效剂量（VAS3）有效剂量（VAS3）最低有效剂量（VAS3）2-4周评估•恩再适®：•静推：AGC2支（共6ml），常规速度静脉推注，连续14天；•肌注：AGC1支/次，2次/日，肌肉注射，连续14天；•静点：AGC2-3支+100-250ml生理盐水，1次/日，连续10-14天。•神经阻滞•普瑞巴林：150-600mg/日•加巴喷丁：900-3600mg/日•中枢敏化机制理论：尽早干预，长程治疗•最大剂量滴定需要2-4周，才能充分评估药物疗效•临床研究：稳定、显著的疼痛改善始于3-5周•相关指南支持4周疗程选择有关药物治疗的再思考！-小结有关侵入性治疗的思考！•神经阻滞–对AHZ，减轻炎症、缩短病程–减轻炎性损伤，降低PHN的发生率–对PHN部分有效•脉冲射频–脉冲射频的主要优点在于使用20毫秒/秒的脉冲电流，其控制电压40V，它的可控制温度42℃–确切的机理不清楚•臭氧治疗–低浓度的臭氧（30%）具有促进神经损伤修复作用有关神经毁损的思考！•neuropathicpainNerveInjuryPain•中枢或躯体感觉障碍或受损的结局•组织损伤已经（异常）愈合•既是原因也是结局•组织损伤的预防和避免再次损伤神经毁损的危害：再次损伤和疼痛加剧神经调制技术的广泛应用神经调控治疗•神经电刺激–