哮喘药物治疗的临床思维

哮喘药物治疗的临床思维药学服务UC聊天室反冲力内容提要•哮喘药疗临床思维的基础•哮喘药疗临床思维的要点•哮喘吸入疗法及注意点•近年哮喘的发病机理和治疗方面有较大的更新，传统观念认为哮喘是因气道平滑肌痉挛引起的气道阻塞性疾病，治疗以支气管扩张剂为主。研究已证明哮喘是一种慢性气道炎症，即使轻度哮喘气道亦有炎症表现上皮损伤，以嗜酸性粒细胞为主的炎细胞浸润。微血管扩张，通透性增高和渗出物增多。哮喘的特征为可逆性阻塞和气道反应性增高（AHR）。气道阻塞由炎症引起的管壁增厚和平滑肌收缩两种因素造成，前者尤为关键，目前认为AHR是气道炎症引起上皮损伤的后果。•美国国立卫生院心肺血液研究所和世界卫生组织邀请全世界几十位著名哮喘专家制定了“关于哮喘管理和预防的全球策略”，并出版了一套名为《全球哮喘防治创议》的系列书。该书几经修订，已日趋完善。越来越多的基层医生和病人开始了解这些策略。•钟南山教授作为中国代表参加了这项工作。•1992年我国中华医学会呼吸系病学会哮喘学组也制定了《支气管哮喘的定义、诊断、严重度分级及疗效判断标准》，此后又制定了《支气管哮喘防治指南》，成为我国哮喘病诊治的规范。•认识和理解指南的一个十分重要的前提是临床思维和循证医学。•临床思维提出问题，循证医学回答问题，结合在一起即形成规范或指南。在规范执行过程中，随着临床思维不断提出新问题，循证医学不断产生新证据，规范或指南也必须进行相应的修订和补充。哮喘药疗临床思维的基础•在制定哮喘药疗方案前，必须全面掌握患者的病情及服用药物药物的有关情况，才能制定合理的方案。•哮喘的病情•1.哮喘的分期和分度：不同的分期与分度，其治疗方案也不同。故首先应了解1个月中有无发作，无发作者为缓解期，有发作者为非缓解期。非缓解期患者又应当从两个角度进行分度。•如果正在发作，那么根据发作时的症状、体征、峰流速和动脉血气分为轻度、中度、重度和危重度4级。•如处于发作间歇期，那么应当根据白天、晚上发作程度和次数以及肺功能情况将哮喘控制程度分为1～4级。•2.诱因：•哮喘的发作常由诱因引起，找到诱因并作相应处理，对控制哮喘发作很有意义。•哮喘发作常见诱因有肺部感染、接触过敏原、呼吸道脱水、精神情绪和骤停激素等。•3.并发症：•哮喘患者常因并发症而使病情恶化。忽视并发症的诊断和治疗可贻误病情，甚至导致患者死亡。•哮喘发作的常见并发症有呼吸衰竭、气胸、水电解质失调、酸碱平衡紊乱和肾功能衰竭等。•患者的情况•1.一般情况：•患者的年龄、性别、身高、体重及妊娠和哺乳等生理情况与药物治疗有关，应加以重视。•老年人抗哮喘药物在体内排泄减慢，血药浓度增高、易出现毒副反应。且老年人β2受体数目减少，对β2受体兴奋剂敏感性降低，使药物作用减弱，且老年人易合并心肺疾患或心肺功能不全，因此治疗效果较差。•妊娠期孕妇应避免使用能通过胎盘并可致畸或对胎儿有毒性作用的药物，胎儿血药浓度与孕妇血药浓度的比值也是重要的考虑因素。•哺乳期应避免使用能进入乳汁并能被婴儿消化道吸收的药物，尤其是毒副作用较大的药物。•2.伴发症：哮喘患者除哮喘外可能还伴有其他疾病，与药疗方案的关系十分密切。如•溃疡病、糖尿病用糖皮质激素应当十分慎重，以防消化道出血、血糖增高、甲状腺功能亢进和高血压；•心脏病用拟肾上腺能药应慎重，以免诱使心血管疾病加重。雾化吸入药物比口服或静脉用药对心血管影响小多。•3.伴随用药：•患者可能长期使用某种或某几种药物，加用抗哮喘的药物可能会影响上述药物的吸收、代谢或排泄，影响其作用或增加毒性。•抗哮喘药物也可能因药物相互作用而使其作用或毒性改变。•氨茶碱是受药物相互作用较多的抗哮喘药。如大环内酯类和喹诺酮类抗生素与氨茶碱合用，可影响氨茶碱的排泄，使后者半衰期延长，血药浓度增高，引起中毒反应。•肝、肾功能障碍的患者不宜用对肝、肾功能有损害的药物，以免加重病情。•4.病史：有无药物过敏史是十分重要，应避免用有过敏反应的药物。•药物治疗史也很重要。药物可能是哮喘发作的诱因，如•阿司匹林可诱发哮喘，应当停用。•长期使用糖皮质激素患者，可能内源性糖皮质激素不足，在发作期应使用糖皮质激素治疗。•职业接触某些物质是职业性哮喘的激发因素，应仔细判断并加以预防。•哮喘药物的知识•必须掌握各种抗哮喘药物的有关知识，才能根据病情、适当选择、合理应用，充分发挥应有的作用，做到安全、有效和经济地用药。•哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病。•过敏反应•炎症•迷走神经活性增高•抑制气道炎症及炎症介质是哮喘治疗的根本。•1.抗哮喘药物的分类和作用机制：•抗哮喘药物根据作用可分为长期预防用药和迅速缓解用药。•根据药理主要包括：糖皮质激素类、肾上腺能兴奋剂、抗胆碱药、茶碱类、抗白三烯类和抗组胺类等。每类药物各有其作用机制。全球哮喘防治创议•短效吸入型2受体激动剂•全身性皮质激素•抗胆碱能药物•短效茶碱•短效口服2受体激动剂快速缓解药物•吸入型糖皮质激素•长效2激动剂•抗白三烯药物•缓释茶碱•色甘酸钠•尼多克罗米•酮替酚长期预防药物哮喘用药原则•支气管扩张剂-不逆转气道炎症，气道高反应性－用于缓解症状•抗炎药物是目前最有效的哮喘控制药物－糖皮质激素是最强的抗炎药•早期用药(START研究)•长期用药－阻断气道炎症的发展·－控制症状－改善肺功能－降低气道的反应性•联合用药抗炎药使用原则•支气管扩张药•肾上腺素受体激动药•1）激动支气管平滑肌β2受体→激活腺苷酸环化酶→细胞cAMP↑→支气管扩张•2）激动肥大细胞β受体→细胞内cAMP↑→抑制其活性物质释放•3）肾上腺素可激动支气管平滑肌粘膜血管α受体→粘膜充血水肿↓•常用药物•1.非选择性β受体兴奋药：麻黄碱•2.选择性β2受体兴奋药：沙丁胺醇•肾上腺素•1.受体兴奋舒张支气管受体兴奋支气管粘膜血管收缩•2.作用快，维持时间短•3.皮下注射哮喘急性发作•麻黄碱•1.作用与肾上腺素相似，口服有效。作用缓慢、温和、持久。•2.扩张支气管作用弱，连续应用易产生快速耐受性。•3.轻症哮喘和预防哮喘发作。•异丙肾上腺素•1.选择作用于ß受体，对ß1和ß2受体无选择性。•2.平喘作用迅速、维持时间短。•3.适用哮喘发作时控制症状。•2受体激动剂•选择性激动2受体，对受体无作用，对1受体亲和力低•优点：较少产生心血管反应•1.中效2受体激动剂（作用4-8h）沙丁胺醇、克伦特罗（强效）、特布他林•2.长效2受体激动剂（作用8-12h）福莫特罗、沙美特罗班布特罗：特布他林前体，在体内经胆碱酯酶水解释出特布他林后发挥作用。可po•茶碱类•茶碱•1.平喘作用:能松弛平滑肌，机制•1)抑制磷酸二酯酶（PDE)，升高cAMP•2)阻断腺苷受体•3)增加内源性儿茶酚胺的释放•4)干扰气道平滑肌的钙离子转运•5)有免疫调节与抗炎作用•6)增加膈肌收缩力，有利于慢阻肺的治疗•7)促进纤毛运动，加速粘膜纤毛的清除速度。•2.强心、利尿作用•3.兴奋中枢:引起失眠或不安•临床应用•1.支气管哮喘•2.慢性阻塞性肺气肿•3.中枢型睡眠呼吸暂停综合征•抗胆碱药（M受体阻断药）•异丙托溴胺：•1.对M1、M2、M3胆碱受体无选择性。口服无效•2.可气雾给药,扩张支气管作用强•3.副作用小，对心血管、痰液分泌与粘稠度影响小•临床应用：•1.伴有迷走功能亢进的哮喘及喘息型支气管炎•2.慢性喘息型支气管炎•3.与β2兴奋药联合使用•抗炎性平喘药•糖皮质激素类药物•1.具有强大的抗炎抗免疫作用,但副作用多且重。•2.局部应用：吸入式给药•3.目前作为抗哮喘的第一线药。•4.重症者不能控制时需全身给药。•常用药•倍氯米松BDP•丙酸氟替卡松FP•布地萘德BUD不含卤素•曲安萘德TAA•氟尼缩松FNS•倍氯米松：•1)地塞米松衍化物。局部抗炎作用比地塞米松强百倍。•2)气雾吸入，直接作用于气道，通过抗炎、消除水肿、抑制变态反应而发生抗喘作用。•3)长期用不抑制下丘脑-垂体-皮质轴；•4)起效慢，不用于急性发作抢救。•抗过敏平喘药•色甘酸二钠•1)稳定肥大细胞膜，减少Ca2+向细胞内转运，抑制抗原抗体结合所致肥大细胞脱颗粒和释放过敏介质；•2)抑制气道感觉神经末梢功能，防止二氧化硫、冷空气、缓激肽、运动等引起的气管痉挛；•3)抑制呼吸道高反应性。•1.口服无效,只能喷雾吸入•2.吸入给药时，约有10%的药物被肺吸收，并吸收入血。•3.在体内不被破坏,以原形经尿或胆汁排出•应用•1.用于支气管的预防性治疗，对已发作的哮喘无效•2.对过敏性鼻炎，溃疡性结肠炎，直肠炎也有效。•奈多罗米钠同色甘酸钠，作用强。•酮替酚•疗效优于色甘酸钠，尚有H1受体阻断作用，并能预防和逆转2受体的下调，加强2激动药的作用。过敏反应过敏介质支气管收缩毛细血管扩张AchM胆碱受体cGMP（-）（LT、组胺、5-HT）ATPcAMP5’AMP（-）（-）（-）腺苷酸环化酶磷酸二酯酶受体A，NA3.抗胆碱药（-）4.皮质激素2.茶碱类喘1.受体激动药5.抗过敏药抗原迷走神经兴奋•2.剂型和给药途径：•抗哮喘药有吸入、口服、肌肉注射和静脉给药多种途径。•气雾剂有干粉和液雾吸入。•雾化吸入有定量压力气雾剂、超声雾化和射流雾化等不同方法供药。•口服有片剂、胶囊和糖浆等不同制剂。药物还有短效和缓解之区别。•影响雾粒沉积的因素有呼吸方式、吸入装置和雾粒直径等。•3.药代动力学：•不同药物、相同药物的不同剂型或不同给药途径其药代动力学不同，即吸收、代谢、体内分布和排泄也不同。•必须掌握药物的半衰期、药时下面、血药峰浓度和谷浓度等药代动力学参数，以指导临床用药。•从药效上看，要了解药物起效时间、达峰时间和作用维持时间。•4.不良反应：各种药物都有不良反应，包括过敏反应和毒性反应等。•支气管扩张药ADR：•1.心脏反应：大剂量时出现，尤其原有心律失常者；•2.肌肉震颤：激动骨骼肌2受体•3.代谢紊乱：增加肌糖原分解，糖尿病者注意。•4.兴奋骨骼肌细胞膜Na+-K+-ATP酶，使K+进入细胞内引起血钾降低，与糖皮质激素合用易引起。•茶碱类ADR•1.局部刺激症状:口服可致恶心、呕吐；肌注可引起局部红肿、疼痛•2.中枢NS症状：兴奋中枢•3.心血管系统：心悸、心率↑、血压骤降。严重时可出现心律失常。•iv时稀释、缓慢，儿童更应谨慎。•茶碱难溶于水，为提高水溶性，与乙二胺或胆碱复盐为氨茶碱、胆茶碱等供临床应用。•糖皮质激素类ADR：•1.局部反应：口腔念珠菌感染、声嘶，药后及时漱口。•2.全身反应：一般治疗无影响；长期大剂量（0.8mg/日）时可抑制皮质轴。•色甘酸二钠ADR：呛咳、气急，甚至诱发哮喘，加少量异丙预防。•5.药物相互作用：•抗哮喘药物与其他药物的相互作用，如用氨茶碱的患者在选择抗生素时要避免应用影响氨茶碱血浓度的药物。•多种抗哮喘药物联合应用时会产生相互作用，从疗效来看，有协同、相加、拮抗或无关；从不良反应来看，有增强、减轻或无关。•6.哮喘病人不宜服用的药物•1）β受体阻滞剂可诱发严重的哮喘发作,甚至致死。噻吗心安滴眼液也可引起哮喘急性发作。其发病机理与胆碱能神经突触前膜上调节作用的β2受体被阻断,使神经递质乙酰胆碱释放量显著增加有关。•2）阿司匹林。虽然小剂量阿司匹林口服有助于缺血性心脏病的防治,但有4～20%的哮喘病人可因服用阿司匹林而使哮喘病情恶化。•3）降压药对支气管哮喘的影响。当高血压患者接受胍乙啶、利血平治疗时,如因哮喘症状再给予肾上腺素或麻黄碱类药物,可使血压进一步升高。胍乙啶和利血平也能耗竭神经末梢中去甲肾上腺素的储存,阻断拟交感神经药物对呼吸道的作用,使支气管哮喘症状恶化。•4）其它如磺胺药、麻醉药、含碘造影剂、蛋白类制剂、染料和防腐剂、胆碱能制剂等可能引起支气管痉挛的药物也应慎用。临床思维的要点•药物的选择•药物的选择包括药物种类、剂型和给药途径的选择，也包括联合用药。主要根据哮喘的分期、分度来决定。•缓解期主要是避免接触激发因素，吸入维持量的糖皮质激素，以及特异性变应原免疫治疗(脱敏治疗)等。•发作期应根据发作程度选择药物。而为