国际药典

国际药典抗结核病药物的质量标准CarolineMendy–技术主任–质量保证和安全性:药物Tutorialworkshop,Beijing,March20102|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB药物的质量标准–是个问题吗?“[…]药物的可靠质量绝对是TB项目成效的关键”TB联盟“[…]低质量的药物阻碍病人的康复并增加TB耐药株发生的可能性阻止-TB伙伴已经完成或正在进行的几个WHO试验研究以监测上市TB药物的质量3|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB药物的质量标准1.国际药典中现行专著2.专著,要求以及鉴定试验3.分析和相关物质–方法研发4.溶解度/崩解规格–异烟肼以及盐酸乙胺丁醇片剂4|Tutorialworkshop,Beijing,March2010国际药典TB专著TB药物所包含新规范的优先项目:WHO基本药物列表WHO特殊疾病项目(如.Stop-TB,资格预审)现有一线和二线TB药物的规格(APIs和FPP)5|Tutorialworkshop,Beijing,March2010国际药典TB专著阿米卡星(修订)–2009年10月阿米卡星硫酸盐(修订)–2009年10月阿米卡星注射剂–2009年10月卡那霉素单硫酸酯–2009年10月硫酸卡那霉素–2009年10月卡那霉素注射剂–2009年10月异烟肼异烟肼片剂吡嗪酰胺吡嗪酰胺片剂利福平硫酸链霉素硫酸链霉素注射用粉剂氨硫脲换环丝氨酸环丝氨酸胶囊盐酸乙胺丁醇(修订)6|Tutorialworkshop,Beijing,March2010国际药典TB专著–即将出版…卷曲霉素–进行中的草案卷曲霉素注射剂–进行中的草案乙硫异烟胺片剂*丙硫异烟胺片剂*特立齐酮*氧氟沙星片剂*左氧氟沙星片剂*p-氨基水杨酸颗粒/片剂**2010工作计划7|Tutorialworkshop,Beijing,March2010国际药典专著:TBFDC剂型4FDC:利福平/异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇HCl片剂3FDC:利福平/异烟肼/吡嗪酰胺片剂利福平/异烟肼/吡嗪酰胺分散片剂(新)利福平/异烟肼/吡嗪酰胺HCl片剂(新)2FDC:利福平/异烟肼片剂利福平/异烟肼分散片剂(新)异烟肼/乙胺丁醇HCl片剂利福平片剂利福平胶囊专著研发的基本方法:从上而下9专著!8|Tutorialworkshop,Beijing,March2010国际药典专著:TBFDC剂型策略–以最复杂的联合用药开始(4FDC片剂)–运用相同的程序直至最简单的状况利福平4FDC3FDC2FDC9|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂国际药典专著:信息部分√?√10|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:要求√√?阅读片剂的一般专著11|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:鉴定试验要求:特异于4FDC片剂的每个API–鉴定需对APIs的存在/缺失做出结论1.不只一项试验应用于总结性鉴定APIs–试验X和Y2.在不同的试验间有选择–可运用试验X或试验Y12|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:鉴定试验TB4FDC专著描述如下:应用测试A和测试B或测试C测试A和B是两种HPLC分析测试–与ICRS相比保留时间(对照物质)TestC是一种TLC测试–地点(Rf),外观&场地的强度，与ICRS相比•在一个试验中注意3个参数–与点可视化有关的选择•UV或可见(暴露于碘蒸气之后)13|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:鉴定试验(专著拷贝)HF25414|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:鉴定试验(结果)EthINHPYRifTab在UV(254nm),前2I暴露于方法C.2在光线下,暴露于I2后方法C.1InUV(254nm),暴露于I2后15|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂APIs结构利福平异烟肼吡嗪酰胺乙胺丁醇UV吸收组?是是否否16|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:相关物质FDCs一般推荐相关物质(降解产物)需在FDC产品中测试：–不稳定APIs–可能不需要非常稳定的APIs–TB4FDC若是片剂时的情况?–查阅稳定性文献–在不同的条件下进行压力测试(验证的部分)•温度,pH,氧化,光线,…•API-API反应17|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献&结构信息利福平氧化作用(成为N-氧化物)对光敏感氧化作用(变成醌)水解作用(成为3-甲酰基利福平)水解作用(变为25-去乙酰)醌18|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献&结构信息3-甲酰基利福平+H2N―RR异烟肼19|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献&结构信息“异氰腙”N―RR异烟肼20|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献&结构信息利福平–概述利福平已知降解产物氧化产物–利福平醌类–利福平N-氧化物水解作用–3-甲酰基利福平–25-去乙酰利福平与异烟肼反应–异氰腙•3-(异氰肼甲基)利福平21|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献&结构信息利福平API的特殊储存条件?国际药典:利福平需保存在–密闭容器中•(排除暴露于空气–水分和氧气)–(低渗透性容器)–预防光照射以及–储存在不超过15°C温度下,或–在氮气中不超过30°C温度•(无氧条件下)22|Tutorialworkshop,Beijing,March2010利福平杂质(TLC)参考:国际药典利福平相关物质测试•硅胶R1•CHCl3/甲醇:85/15•日光检测a利福平测试物质:20mg/mlb醌类:0.8mg/ml(4.0%)cN-氧化物:0.3mg/ml(1.5%)d3-甲酰基利福平:0.1mg/ml(0.5%)e利福平:0.2mg/ml(1.0%)abcde23|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献信息异烟肼小分子–很稳定–在应激条件下水解为内异烟酸&肼–伯胺–与醛类反应,例如•降低糖类/乳糖•3-甲酰基/利福平(利福平降解产物)24|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献信息吡嗪酰胺小分子–很稳定–酰胺基在很强的作用下可以水解为吡嗪酸&氨吡嗪酰胺API国际药典专著试验D:–5ml氢氧化钠煮沸20mg(~200g/l)TS;氨,通过闻及气味而观察25|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献信息盐酸乙胺丁醇小分子很稳定•(2-氨基丁醇–合成杂质)吸水(水中溶解度:50%m/m)–在FDC片剂乙胺丁醇可以吸收水分•吸收的水分可以加速利福平的降解形成金属络合物–FDC分析测试中很有用S,S-异构体药物制剂:N—C│:N—CCu++26|Tutorialworkshop,Beijing,March2010文献信息什么对于专著发展是重要的?检测以下利福平相关物质–利福平醌–利福平N-氧化物–3-甲酰基利福平–异氰腙=异烟肼化产品–25-去乙酰基利福平免受光照射(主要由于利福平)–产品(包装)以及样本/测试溶液免受潮–“生产”►保护性包装+确定湿度限定–QC测试►保护片剂粉末不吸潮27|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂水分吸收举例FPPs(包装产品)未包装片剂(对照)在40°下5天以后C/75%相对湿度在40°下五天以后C/75%相对湿度+光线S.Singh,Int.J.Tuberc.Lung.Dis.,7,298(2003)产物BA“出血”28|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂不良FPP举例当你打开原始包装时你曾经见过像这样的TB4FDC片剂吗?可能没有举例:TB4-FDC片剂–一年之后到期照片来源于:S.Singh&B.Mohan,Int.J.Tuberc.Lung.Dis.,7,298(2003)29|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂专著:要求√√?阅读片剂的一半专著√30|Tutorialworkshop,Beijing,March2010TB4FDC片剂分析和相关物质目标1.研发以下的分析方法–TB4FDC片剂的所有四种APIs–HPLC作为唯一选择2.研发确定降解产物（相关物质）的方法–只对利福平–HPLC作为唯一选择31|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂分析和相关物质HPLC方法1.减少HPLC方法的数目–不是4HPLC分析4APIs的方法2.分析的柱状条必须可以随时可得3.运用平衡资料而不是梯度资料–该测试可在任何实验室中进行4.分析方法必须具有稳定性指示5.如果可以运用所使用的分析方法测定相关物质将十分有益32|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂分析和相关物质采取策略1.现存方法的筛选–文献–生产者2.选择可靠的候选者–桌面和实验性评估3.所选方法的优化4.验证33|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂分析和相关物质结局已经发展了两种HPLC方法1.同时分析一种或多种物质的方法–异烟肼–吡嗪酰胺–盐酸乙胺丁醇2.利福平的另一方法–分析–相关物质(降解产物)34|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇HPLC乙胺丁醇的性质是分析方法的关键问题–乙胺丁醇在UV/可见区域缺乏有效吸收峰•USP方法–在200nm检测答案–乙胺丁醇与Cu2+复合物•最大吸收在270-280nm方法原则–流动相中的铜(II)醋酸盐35|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇HPLCmin0123456789mAU0200400600800100012001400DAD1A,Sig=270,4Ref=360,100(AMR_EA\27070419.D)1.755-Isoniazid2.193-Pyrazinamide5.753-EthambutolHClIsoniazidPyrazinamidEthambutol10minCu2+流动相中在270nm检测分离度≥2缓冲液pH5.036|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析TB4FDC片剂异烟肼/吡嗪酰胺/乙胺丁醇HPLC验证所有的参数都经过验证–ICHQ2(R1)需引起注意的特异性–无“创新”产物–4FDC片剂已知辅料中构成的安慰剂•来自于包装说明书的信息–压力测试–水,碱,酸,过氧化氢在40°C下的一个产物–DAD(二极管数列检测)用于检测峰纯度37|Tutorialworkshop,Beijing,March2010分析/相关物质TB4FDC片剂利福平HPLC检测利福平相关物质利福平醌类利福平N-氧化物3-甲酰基利福平3-(异酰肼甲基)利福平–“腙“来源于3-甲酰基利福平&异烟肼的反应–样品捐助来自于DrS.Singh,NIPER,印度25-去乙酰基利福平同样运用于:–3FDC,2FDC片剂以及利