在全球研发策略调整中找准机会--中国药物研发新视点--陶剑虹

1在全球研发策略调整中找准机会——中国药物研发新视点一、何谓药物创新?三、全球药物研发大趋势二、关注全球研发策略调整新动向四、中国药物研发存在的机会和挑战21982年1月毕业于中国药科大学，现任国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所副所长医药经济报总编主任药师，执业药师广东药学会常务理事美国南加洲大学MBA（远程教育)从事医药市场信息研究23年陶剑虹3一、何谓药物创新?创造（Creative）:什么是创造?创造是指人类运用自己的脑力与体力生产人们所需要的前所未有的物质产品与精神产品的活动。发明（Invent）：发明与发现是有区别的。所谓发明：是人类运用自然规律或科学原理，提出的一项创造性的技术方案。大发明家：爱迪生影响人类的发明：电力、电灯、飞机、超市、流水线生产发现（Discover）:是自然界客观存在的物质或自然规律被人认识而已。我们说发现了哈雷彗星，不能说发明了哈雷彗星，因为彗星不是人为发明创造的，在人们认识它之前，就已经客观存在了千万年；我们说发明了电脑，不能说发现了电脑，因为电脑不是自然界客观存在的，而是人类创造出来的。弄清楚几个概念4•熊彼特（Schumpeter）在二十世纪上半叶第一个对技术创新这种现象进行研究。他得出结论是：创造性的破坏（creative...他区别了发明与创新：发明是提出观念，而创新则将其商业化。因此，创新依靠企业家精神，依靠组织过程、经营、市场化等等药品产业的价值链呈金字塔型，从成本与利润的对比关系来看，从塔底往上分布是：•专利新药•仿制药•非专利药•特色原料药•大宗原料药我国的研究开发要素在49个国家中列32位，属于科技创新能力较弱的国家之一。看来，我国要实现从“专利大国”到“创新强国”的跨越，道路还很长。5创新（Innovation）概念，是一个经济学概念。对于创新概念的理解一般有狭义理解和广义理解两个层次。狭义理解的创新概念：立足于把技术和经济结合起来，即：创新是一个从新思想的产生到产品设计、试制、生产、营销和市场化的一系列行动。随着人们对现代社会的科学、技术与经济发展、社会进步关系的研究的深入，产生了对于创新概念的广义理解。广义理解的创新概念：力求将科学、技术、教育等与经济融汇起来，即：创新表现为不同参与者和机构（包括企业、政府、大学、科研机构等）之间交互作用的网络。在这个网络中，任何一个结点都可能成为创新行为实现的特定空间。创新行为因而可以表现在技术、体制或知识等不同的侧面。创新的目的：是为社会提供新的产品或者将新的生产工艺应用到生产过程中去，这包括在技术上的发明创造和在商业上的实际应用。创新过程的重心是技术创新，技术创新需要其他方面的创新互相配合，例如组织创新、管理创新、体制创新等。创新的概念6一谈起知识产权保护，人们可能就会想到新药。但新药的研制有两种思路：一种是独创某种新药，并不是做已有药品结构的改造，这就是自主创新。另一种即是模仿性创新。模仿性创新是指企业模仿率先创新者的创新构思和创新行为，吸收率先创新者成功的经验和失败的教训，购买或破译率先创新者的技术秘密，并在此基础上改进完善，进一步开发，在工艺设计、质量控制、成本控制、生产管理、市场营销等创新环节的中后期阶段投入主要力量，生产出在性能、质量、价格方面具有竞争力的产品，与其他企业包括率先创新企业进行竞争，以此确立自己的市场竞争地位，获取经济利益。模仿性创新是一种十分普通的创新行为。一项成功的率先创新总要引来许多后续的模仿跟进者，通常模仿跟进者的创新成果又会被进一步模仿。在医药产业中，1975至1994年的20年间全世界新上市的1000多个新化学实体（NCE）的76％为模仿性创新，尤其是日本医药产业发展充分证明了模仿性创新的目的性强、投资少、周期短、成功率高等特点，充分证明模仿性创新作为新药研究十分成功的策略。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合理选择。模仿性创新（me-too)仍是重要的新产品R＆D手段7一句话，要及早大胆地仿制。由于专利权仅在获得批准的国家或地区有效，企业不必等仅在国外获得专利保护的药物保护期满后才开始考虑仿制工作，及早仿制并不会侵犯专利权，因为这类药物专利权在中国不受保护。研发人员可以利用这一特点，对这类药物做仿制开发工作，尤其对那些作用独特、化学结构新颖，或者与已知品种相比确有明显特点又为临床急需的药物，要积极仿制。需要企业注意的是：在出口仿制药时，要摸清进口国家或地区是否有该药品的专利保护，专利保护是否期满，而且，要了解进口国家或地区是否有药品专利延长保护政策。例如：美国规定，在专利权授权后17年，FDA批准的药品专利保护期可以延长5年；欧共体规定，自1993年1月2日以来，药品专利在获得有关卫生部门的生产许可后，如果专利保护期剩余期限不足15年，可以延长5年；在日本，专利保护期限自申请日起20年后，可以再延长5年。企业了解这些医药专利延长保护制度，可避免出口经贸活动发生侵权诉讼。企业在享用免费的期满专利时，勿忘在期满专利基础上做二次开发，争取形成新的医药专利，以获取更大的利润空间。例如，积极开发到期专利药品的新的适应症，形成新的医药用途专利；开发到期专利药品与其他药物联用产生协同作用或者降低联用药物毒副作用的药物组合物专利；利用新的辅料的出现开发具有优异性能的药物制剂专利，或者进行药物剂型改造，或将期满专利药制备成新的药物剂型。当然，对于那些在国外有专利保护而并未在中国寻求保护的药物化合物，我国企业并不需要等待其专利期满后再做二次开发，越早进行二次开发，越早拥有主动权。8我国目前基本处于最底层：一部分是大宗原料药另一部分则是仿制药处于高成本、低利润的产业阶段，还没有完成良好的产业升级印度已经进入了非专利药这个阶段，也即规范的仿制药阶段，特点是产品能进入海外市场的分销渠道，产品工艺和质量好，熟悉相关的市场规则和法律环境。印度进入国际市场是一种产品驱动型，没有国际市场就很难有所创新，不走向国际市场就还是停留在国内的低水平重复仿制上，而研发能力驱动国际化。目前印度就已经抢先中国一步在临床、数据处理上成为国外企业的外包基地了。日本的新药开发在上世纪80年代以前和中国现在的情况类似，以仿效制药为主，开发水平并不高。但后来主要是由于日本政府的大力扶持与导引，渐渐的形成了独立自主的研发能力，出现了武田、三共、住友等一批研发型企业。9新药开发成就了日本制药企业的国际化。亮丙瑞林（leuprolide）是一个较为典型的例子。上世纪80年代，日本武田化学成功开发了具自主知识产权的九肽抗前列腺癌药。由于有这一新药在手，武田具备了与美国大型制药企业平等对话的资格。在与多家企业接纳后，武田最终选择了美国雅培（Abbott）制药作为合作伙伴。双方合作的方式是：武田和雅培成立一个股份为50：50的合资制药企业。武雅制药（TAPPharmaceutical）负责亮丙瑞林在美国的注册、生产和销售。由于产品的生产完全是利用雅培的生产设施完成的，武雅制药的固定资产实际上只有负责管理的办公室。事实上，武雅制药也开辟了美国虚拟制药的先河。这一模拟也可供重复建设严重、产能过剩的中国医药行业借鉴。借助于美国巨大的医药市场和创新药物的巨额利润，只用了短短十多年的时间，武雅制药现今已进入美国大中型医药企业之列。亮丙瑞林的传奇101、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。11对于本应处于21世纪科学前沿的制药行业来说，最为令人困惑的问题是：在研发领域缺乏建树。“这就相当于雇用数千名艺术系的学生，对其工作进行了数十年的资助，希望有朝一日其中能够有人画出一幅蒙娜丽莎”。对新药研发的几种描述“研发需要的投入越来越大，公司要有足够大的规模才有能力提供各种技术，保持竞争优势。但规模大到了一定程度，研发业务的效率就会有降低的风险。你需要速度和创造力，而有些特大规模的公司不见得具备。”阿斯利康的发言人雷切尔说：“平均每个工作日要花掉1100万美元，药物研发真像在烧钱”12“明天，谁来为新药研发埋单?”新药研发陷入了高投入低产出的怪圈，影响了全行业增长的步伐。制药业“钱”途岌岌可危？不再有唾手可得的胜利果实。发现愈来愈难、费用愈来愈高、时间愈来愈长、风险愈来愈大、来自仿制药的竞争愈来愈激烈以及降价的声音愈来愈强烈。“研发决定未来”“没有研究，只有研发”13二、关注全球研发策略调整新动向14制药企业生命周期导入成长成熟衰退期/从新开始生存扩大规模巩固转型衰落战略目标时间拜耳辉瑞GSK阶段默克安迈特惠氏礼来安进泰华Altana先灵葆雅BMS诺华罗氏先灵AGForestSeronoChiron15现代新药开发，一条漫长的通路发现探索研究充分研究注册大量候选药物的合成项目组与计划化合物合成早期案例性研究候选化合物制剂开发动物安全性研究筛选健康志愿者研究I期候选药物测试3-10,000患者(III期)100-300患者研究(II期)临床数据分析16R&D之路，谁能走到最后？临床前药理学临床前安全性数以百万计筛选药物想法药物11-15Years1-2产品发现探索研究充分研究I期015510临床药理学与安全性~100开发方法II期III期17制药的研发是一个耗资巨大而高风险的过程5000个化合物中只有一个被批准为新的药物开发一个新药的费用大大增加被筛选的化合物研制/临床前研究5-61-21-2I期临床试验II期III期注册总计31-212-155,000-10,00051138318802197519872000药物研发时间每个处方药的花费（百万美元）资料来源：PhRMA年报2003年18新药平均研发时间升至14年3.25.15.96.12.54.45.56.32.42.12.81.802468101214161960s1970s1980s1990sApprovalPhaseClinicalPhasePreclinicalPhase8.111.614.214.2DevelopmentTime(Years)TOTALDRUGDEVELOPMENTTIMEFROMSYNTHESISTOAPPROVAL19临床开发淘汰率(90%)药物中断开发的原因药物学39%药效学29%其它11%药物不良反应10%药物毒性试验11%动物毒性试验17%商业因素7%药物不良反应16%药物毒性试验11%药物不良反应10%药效学46%20•Attritioncurve时间价值模型•NPVatlaunchDiscoverytarget投入TargetselectionScreen-ingOptimizationPreclinicalPhase1clinicalPhase2clinicalPhase3clinicalFDAfilingLaunchHitLeadIND/candidateNDAapprovalNDAfiled进入市场科研产品在不同阶段的价值产出21美国制药工业研究开发费84.2152.1210.6240.326433240.7819.7711.90%15.10%16.20%19.40%20.00%20.80%22%15.