基于子通路策略的药物机制分析技术

基于子通路策略的药物机制分析技术陈秀杰[e-mail]疗效不良反应背景知识介绍•药物研发方面：传统的药物研发模式盲目；耗时耗资巨大；成功率低；•临床药物使用方面：个体差异大；有效率低,产生严重的不良反应，甚至会退市等。2013-08-204问题•1.同一种药物对不同的个体具有不同的药物反应药物疗效好无效不良反应2013-08-205•————————————————————————————•治疗领域有效率/%•————————————————————————————•早老性痴呆30•止痛60•心律失常60•抑郁症62•糖尿病57•丙肝47•肿瘤24•骨质疏松症48•风湿性关节炎50•精神分裂症60•————————————————————————————2.不同类型疾病药物治疗有效率低3.产生严重不良反应产生这些现象的原因•1.现存药物研发模式中实验人群是不按基因型选择的。•2.现存药物的研发模式遵循一种药物作用于一个靶点，治疗一种疾病。•3.以上两个原则也是出现严重的不良反应的主要原因，同时不当的联合用药以及药物的多重药理活性也是其产生的原因。主要内容•一、背景知识介绍•老问题新机遇---生物信息学理论和方法在药学问题中应用•二、基于子通路策略的药物机制分析技术当前药物的研发流程药物研发流程•临床前阶段---先导化合物：•药效学；药剂学；•药动学行为；急性毒理；•慢性毒理和特殊毒理；稳定性考察；•质量标准的建立。成药性当前药物的研发流程•临床阶段：•Ⅰ期：1年，20-80个健康人，耐受性，安全性，动力学行为等。•Ⅱ期：2年，100-300个病人，耐受，安全，动力，有效，不良反应。•Ⅲ期：3年，1000-3000个病人，考察指标同Ⅱ期。•在药物研发方面也发现有以下几个问题：•淘汰率高-------盲目•周期长----------15-16年•耗钱耗力2013-08-2014产生“同一种药物治疗同一种疾病不同的病人会有不同的药物反应”的原因是由于我们使用的药物从某种意义上讲，一直是统计学意义上可以治疗疾病的药物。2013-08-2015•因此，当一个医生对一个患者或一组患者使用某种药物时，在剂量选择上总是介于“不太高”和“不太低”之间。这样就会产生疗效不足或毒性。如下图显示：2013-08-2016不同基因型的人群用药合理剂量代谢类型人群比例合理剂量标准剂量慢代谢者7％60U100U中度代谢者40％80U快代谢者50％160U超快代谢者3％240U2013-08-2017•今天，我们已经认识到人体对药物反应的差异是相关基因的多态性和表达水平不同造成的。明确适宜人群明确靶点，尤其复杂疾病的多靶点HotTip流程图正常组疾病组显著改变基因研究NetworkpharmacologyDRUGSTARGETPROTEINSDTNWishartDSetal.,NucleicAcidsRes.20061;34(differentchemicalentities)890/1179hashumanproteintargets390HumanDrugTargetProteinsforApprovedDrugs.DISEASEPHENOMEDISEASEGENOMEDISEASOMETotalnumberofdiseases1,286Totalnumberofdiseasegenes1,777Goh,K.I.etal,PNAS2007DisordersDiseaseGenesApprovedTargetsExperimentalTargetsDrugTargetsinDiseasomeHowtoquantifysynergisticeffectofDrugCombination?DrugADrugPerturbationGenelistADrugBDrugPerturbationGenelistBDrugADrugPerturbationGenelistABDrugBPoolTogether(Union)PIAnalysis2013-08-2028•4.新药研究面临的第二个瓶颈问题是候选化合物难以早期确定。常规新药研究方法是化合物经药效学筛选确定后，才进行药物代谢动力学和安全性的逐项评价。其中所产生的各种不确定参数又导致反复的结构优化。2013-08-2029•较高的失败率主要是由于疾病发病机制、药物作用靶点和药物筛选模型的研究尚需进一步完善；许多化合物淘汰于其吸收、分布、代谢、排除和毒理学特性(ADMET)不理想。2013-08-2030•解决的思路是明确靶点，建立更多的高通量筛选模型，并把ADMET放在药物筛选阶段对候选化合物进行评价，预测和完善化合物的最佳结构。2013-08-2031•药物基因组学的发展将推动药物新靶点的发现和ADMET的方法学研究，使候选化合物的早期确定更加可靠，提高新药研究的成功率。2013-08-2032•基因芯片技术等高效能的筛选系统和先进的生物信息技术，将使快速检测个体的基因特性成为可能，并能提供药物代谢酶基因的多态性数据，还可以鉴别基因的不同表达对药物效应的影响。•计算机行业的发展与药物研发的结合使得计算机辅助药物设计在前期就对先导化合物的药效，药动学行为，毒性进行了精确的预测，以便解决实验室药物研发的盲目问题。背景知识介绍•随着基因组学、转录组学、蛋白组学、代谢组学和变异组学等组学的蓬勃发展，产生了大量的高通量数据资源以及相应的分析技术，为制药工业带来了前所未有的机会和全新的药物研发理念。背景知识介绍•在药物的研发过程中，充分利用药物生物信息学的技术和手段，明确靶点、早期预测药物的成药性，并预测药物适合的人群，体现了药物生物信息学在药物研发领域的巨大优势，使之成为后基因组时代最引人瞩目、发展最迅速的学科之一。背景知识介绍•尽管药物生物信息学能解决药学中的许多问题，但是由于时间有限，这里仅给大家介绍一些药物网络资源及基于子通路策略进行药物机制研究的分析技术。药学相关信息资源•1.DrugBank()为综合性免费药物信息资源，覆盖大量药物相关信息。•2.PharmGKB（ThePharmacogenomicsKnowledgeBase，)）.•PharmGKB提供药物影响的基因的超链接注释信息。这些信息是从多个资源中收集来的，包括发表的文献、NIH资助的遗传药理学实验，和其他一些学术和商业的资源。所有NIH资助的项目都要将其药物基因组的信息放到这个数据库中。药学相关信息资源•3.药物互作数据库：•（1）DrugInteractionsChecker|Drugs.com•（）•（2）MetabolismandTransportDrugInteractionDatabase（）.•（3）SuperCYP(CytochromeP450database，）.•4.不良反应相关数据库•（1）SIDER（Sideeffectresource，)•（2）T3DB(TheToxinandToxinTargetDatabase,)•（3）DART(DrugAdverseReactionTargetDatabase,）•5.候选靶点信息资源•（1）TTD(therapeutictargetdatabase，)•是一个免费的数据库。它覆盖了2025个药物靶点(包括364个确认靶点，286个试验阶段靶点及1331个研究靶点)及靶点相关疾病和信号通路，同时包含17816个药物/配体(包括FDA认可药物1540种，临床试验阶段药物1423种，实验研究阶段药物14,853种；其中有小分子药物14170种，反义核酸类药物652种)，同时提供连接到其他数据库，以方便检索蛋白功能、氨基酸序列、三维结构信息、配体结合特性、药物结构、治疗应用等内容。•（2）PDTD(potentialdrugtargetdatabase,)•为国内建立的免费药物靶点数据库，收集了已知的和潜在的药物靶点的三维结构数据，是反向对接筛选候选药物靶点软件常选用的数据库之一。•此数据库目前包括1207个晶体结构数据，涵盖了841种不同药物靶点。这些靶点按照治疗应用领域和靶点的生物化学性质分成十多类，支持多种检索方式，并可链接到其他数据库。•6.与发现药靶相关数据库•（1）基因本体论geneontology(GO,)•（2）京都基因与基因组百科全书数据库kyotoencyclopediaofgenesandgenomespathways(KEGG,)提供了多个物种中基因的生物学功能、定位和通路信息。•蛋白质相互作用网络和生物学通路的数据库资源非常丰富，•（3）DIP（databaseofinteractingproteins,)•（4）reactome()•（5）naturepathwayinteractiondatabase(NCI,)•（6）humanproteinreferencedatabase(HPRD,)•（7）Biocarta(）•（8）疾病相关的基因数据库•onlinemendelianinheritanceinan(OMIM,•)•humangenemutation(),catalogueofsomaticmutationsincancer•(COSMIC,)•cancergenecensus()•（9）疾病相关的基因芯片数据库•基因芯片数据是药物靶标发现的重要来源，人们已经建立了一些专门的数据库用于存储疾病相关的基因芯片数据。•geneexpressionomnibus(GEO，)作为存储基因芯片的主要数据库资源，包含了丰富的疾病相关的基因芯片数据。•ONCOMINE数据库()，专门收集癌症相关的基因芯片数据集，提供在线的数据挖掘和基因组规模的表达分析。•其他基因芯片数据库包括•斯坦福基因芯片数据库()、•EBI芯片表达数据库(