外周神经系统药物药理

第三章外周神经系统药物药理教学目的：了解传出神经系统常见的递质、受体以及传出神经系统药物的分类；了解传出神经系统效应产生的生化过程及传出神经系统药物的基本作用；掌握常见M、N胆碱受体激动药、胆碱受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应；掌握常见肾上腺素受体激动药和受体阻断药的药理作用、临床应用与不良反应。课时数：9课时。1.解剖学分类（国外）自主神经系统2.按递质分类胆碱能神经cholinergicnerve去甲肾上腺素能神经noradrenergicnerve传入神经传出神经交感神经副交感神经植物神经系统运动神经系统周围神经(国内)第一节传出神经药理学概论一、传出神经系统分类二、传出神经突触的超微结构1.神经肌肉接头2.交感节后纤维末梢与效应器细胞之间的突触在突触前神经末梢有生物合成的酶系和前体；有特定的贮存地点，当神经冲动到达时能释放；能识别突突触后膜专一受体，发挥生理效应；有特定的失活机制；有外源性的拟似物或拮抗物。目前已确定的神经递质：NA，Adr,Ach,DA,5-HT,GABA,Gly,Glu,Asp三、神经递质neurotransmitter1.概念ThenightbeforeEasterSundayIawoke,turnedonthelight,andjotteddownafewnotesonatinyslipofpaper.ThenIfellasleepagain.Itoccurredtomeatsixo’clockinthemorningthatduringthenightIhadwrittendownsomethingmostimportant,butIwasunabletodecipherthescrawl.Thenextnight,atthreeo’clock,theideareturned.ItwasthedesignofanexperimenttodeterminewhetherornotthehypothesisofchemicaltransmissionthatIhadutteredseventeenyearsagowascorrect．Igotupimmediately,wenttothelaboratory,andperformedasimpleexperimentonafrogheartaccordingtothenocturnaldesign.Theresultsbecamethefundationofthetheoryofchemicaltransmissionofthenervousimpulse.OttoLoewiexaminedtheautonomicinnervationoftwoisolated,beatingfrogheartsinasimplebutdecisiveexperiment.Inhisownwords:2.神经递质的生物转化（合成、贮存、释放、代谢）A.去甲肾上腺素(NAnoradrenalineNEnorepinephrine)合成nnn贮存与ATP嗜铬颗粒蛋白结合贮存于Vesicles中静息期——溢流overflow兴奋期——胞裂外排exocytosis再摄取神经性再摄取(uptake1)Na+—K+ATPase膜泵Mg2+—ATPase胺泵摄取—贮存型非神经性摄取——代谢型(uptake2)酶解消除释放B.乙酰胆碱Acetylcholine,Ach合成囊泡胞浆比例50%50%浓度150mmol/L20~30mmol/L贮存古老的外排方式——囊泡假说(Vesiclehypothesis)精致的外排方式——闸门假说(Membrane-gatehypothesis)囊泡假说闸门假说静息期释放1%99%兴奋期释放30%70%释放酶解、扩散、再摄取乙酰胆碱酯酶，AchE，真性胆碱酯酶丁酰胆碱酯酶，BchE，假性胆碱酯酶消除四、受体Receptor1.药理学受体及亚型CholinoceptorM-receptorN-receptorM1神经节、胃粘膜、CNS等M2心肌、CNS等M3平滑肌、腺体、CNSN1神经节(NNR)N2骨骼肌(NMR)Adrenoceptor-receptor-receptor1平滑肌细胞膜等2突触前膜等1心肌细胞膜2平滑肌细胞膜3脂肪细胞2.分子学受体亚型m1m2m31A、1B、1D2A、2B、2CM4（m4）分泌腺、平滑肌、CNSM5（m5）CNS四、受体Receptor1.突触前调节1）自身调节2）相互调节3）调质受体调节五、受体调节2.突触后调节指突触后膜效应器上的受体数量的改变。增加又称增敏Hypersensitivity，即上调Up-regulation；减少又称失敏Desensitivity，即下调Down-regulation。1.作用于受体药物作用于受体，产生与递质相似作用称受体激动剂agonist或拟似药（拟胆碱药、拟肾上腺素药）;药物作用于受体，产生与递质相反作用称受体阻断剂blocker或对抗药（抗胆碱药、抗肾上腺素药）。(blocker对agonist而言，又称拮抗剂antagonist)3.作用于受体+递质六、传出神经系统药物的基本作用2.作用于递质(合成、储存、释放、消除）七、传出神经系统药物的分类P46表5-2第二节作用于胆碱受体的药物*M胆碱受体激动药*N胆碱受体激动药*抗胆碱酶药和胆碱酯酶复活药*M胆碱受体阻断药*N胆碱受体阻断药乙酰胆碱acetylcholineAchN+CH2CH2OCOCH3H3CH3CH3C一、M胆碱受体激动药（一）胆碱脂类分子结构AchM-RM-R信号传导AchN2-R分子结构N2-R信号传导［药理作用］小剂量激动M—R产生M样作用大剂量激动M—R、N—R产生M、N样作用抑制心血管系统（心率减慢、血管扩张、心肌收缩力减弱、血压下降）兴奋平滑肌（支气管、胃肠道、子宫平滑肌）腺体分泌增加（汗腺、支气管腺、消化腺）瞳孔括约肌和睫状肌收缩1.M样作用激动N1—R：平滑肌收缩，腺体分泌增加心脏收缩力增强，小血管收缩，血压上升植物神经节交感神经节副交感神经节节后纤维NA节后纤维Ach肾上腺髓质嗜铬细胞Adr2.N样作用激动N2—R：骨骼肌收缩毛果芸香碱（匹鲁卡品pilocarpine）H2C5CHCHCH2NCH3OCCH2COCH2CNH（二）生物碱类［药理作用］1)眼：缩瞳降低眼内压调节痉挛２)腺体兴奋腺体的Ｍ３-Ｒ，使分泌增加，以汗腺、唾液腺最明显。瞳孔开大肌（辐射肌）瞳孔扩约肌（环状肌）-Ｒ扩瞳Ｍ-Ｒ缩瞳房水循环：睫状体上皮细胞分泌后房血管渗出房水瞳孔前房角滤屏（小梁网）巩膜静脉窦循环睫状肌辐射肌（去甲肾上腺素能神经支配）对眼的调节功能影响小环状肌（胆碱能神经支配）调节痉挛［临床应用］１)青光眼闭角型（急、慢性充血性青光眼）开角型（慢性单纯性青光眼）２)虹膜炎３)抢救抗胆碱药中毒局部用药０.5~1.5%滴眼全身用药0.25~0.5mg/次SC［注意事项］１.滴眼后立即压迫内眦，以免药物经鼻泪管流入鼻腔，吸收产生副作用;２.全身用药过量中毒可致中枢兴奋，甚至惊阙、抽搐.二、N－胆碱受体激动剂烟碱(nicotine)：nicotine对N1受体表现出小剂量兴奋神经节，大剂量阻断神经节的“双相作用”。Nicotine对N2受体也有兴奋作用，且有剧毒。无临床应用价值，仅作为药理学研究的工具药or杀昆虫药。三、抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药胆碱酯酶(cholinesterase多种同功酯酶）真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶）——专一水解Ach假性胆碱酯酶——水解苯甲酰胆碱、丁酰胆碱、琥珀酰胆碱等抗胆碱酯酶药易逆性难逆性季铵类氨甲酸酯类有机磷酸酯类RN+CH3CH3CH3R3OCONR2R1XYPR1R21.可逆性抗胆碱酯酶药——新斯的明neostigmine［作用机制］（一）抗胆碱酯酶药（Anticholinesterasedrugs）［药理作用］１)骨骼肌：兴奋作用强抑制胆碱酯酶，增加突触间隙Ach浓度直接兴奋骨骼肌运动终板上N２受体促进运动神经末梢释放Ach2)平滑肌：胃肠道、膀胱平滑肌兴奋作用较强支气管、心血管、眼、腺体作用较弱［临床应用］１)重症肌无力myastheniagravis病因：患者血清中有抗胆碱受体的抗体患者Ｎ２受体数目大幅度下调症状：骨骼肌进行性肌无力，运动易疲劳局部性——眼睑下垂，咀嚼、吞咽困难全身性——四肢无力晚期——瘫痪，若涉及到呼吸肌则危及生命治疗：新斯的明（对症治疗)轻者口服10~15mg3~4次／天重者0.5~1.0mg／次sc，im免疫抑制剂（对因治疗）２)腹涨气、尿潴留３)阵发性室上性心动过速４)肌松剂过量中毒非去极化型——解救去极化型——加重５)阿托品中毒［不良反应］胆碱能危象应用：•重症肌无力•青光眼•AD：他克林诊断2.难逆性抗胆碱酯酶药——有机磷酸酯organophosphate有机磷酸酯分类：低毒类——敌百虫、乐果、马拉硫磷等强毒类——敌敌畏剧毒类——对硫磷、内吸磷极毒类——沙林sarine、塔崩tabun、梭曼soman［化学及毒性作用机制］［体内过程及中毒途径］急性中毒中毒类型症状胆碱酯酶活力下降轻度Ｍ样30%中度Ｍ、Ｎ样50％严重Ｍ、Ｎ、CNS症状70%［中毒类型及症状］(二)胆碱酯酶复活药----碘解磷定等［解毒机理］［临床应用及注意事项］1)复活剂对已老化的磷酰化胆碱酯酶解毒疗效差;2)对体内已积聚的Ach无作用，所以必须和Ｍ受体阻断剂阿托品合用;3)对不同的有机磷酸酯中毒疗效不同;4)禁止与碱性药物合用。拟胆碱药直接作用（受体激动剂）N受体M受体神经节（N1）烟碱骨骼肌（N2）烟碱乙酰胆碱毛果芸香碱间接作用（抗胆碱酯酶药）易逆性难逆性新斯的明等有机磷酸酯类胆碱酯酶复活药（碘解磷定等）四、M胆碱受体阻断药1.阿托品Atropine［药理作用］１)抑制腺体分泌２)眼：扩瞳升高眼压调节麻痹３)松弛内脏平滑肌(解痉作用）４)心血管系统：心脏：小剂量——心率降低（M1R）大剂量——心率上升（M2R）血管：大剂量——皮肤血管扩张５)中枢神经系统：治疗剂量0.5mg——作用不明显大剂量1~5mg——中枢有轻度兴奋中毒剂量10mg——中枢高度兴奋［临床应用］1)解除平滑肌痉挛（胃肠绞痛、泌尿道感染、痛经、胆肾绞痛需和镇痛药合用、遗尿症）2)抑制腺体分泌（全麻或支气管镜检查前、流涎症、盗汗症、消化道溃疡辅助用药）3)眼科—扩瞳药（虹膜睫状体炎、眼底检查前用药、验光配镜）4)心血管疾病（心脏复苏、缓慢性心律失常）5)抗休克（感染性中毒性休克）6)解救有机磷酸酯中毒（毒蕈中毒、河豚鱼中毒等）[不良反应及其防治]阿托品作用广泛，当利用某一作用时,其他作用便可成为副作用。一般治疗量时，常见的副作用有口干、视力模糊、心悸等；过量中毒时，上述症状加重，还会出现高热、呼吸加快、烦躁不安、幻觉、惊厥等。严重中毒时，出现昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人为80-130mg。误服中毒量的颠茄果、曼佗罗果、洋金花或莨菪根茎等，也可出现上述中毒症状。中毒解救除洗胃等排出胃内药物的措施外，可注射拟胆碱药。［禁忌症］青光眼前列腺肥大溃疡病出血期支气管哮喘高热病人心肌梗塞甲亢2.山莨菪碱anisodamine（654，654-2）[特点]1)不易透过B.B.B，中枢作用弱2)抑制腺体分泌，扩瞳作用仅为阿托品1/10～1/203)解痉作用的选择性相对较高［临床应用］1)胃肠绞痛2)感染中毒性休克3.东莨菪碱scopolamine[特点]1)中枢——可透过B.B.B，中枢抑制作用较强2)外周——抑制腺体分泌，扩瞳作用较阿托品强，解痉、心血管作用较弱［临床应用］麻醉前给药中药麻醉防治晕动病震颤麻痹妊娠呕吐、放射病呕吐4.阿托品的合成代用品目的：改变药物的化学结构，减少药物副作用.分类扩瞳药解痉药1)合成扩瞳药托吡卡胺托吡卡胺还喷托酯0.530-50110.25-1尤卡托品2