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热烈欢迎，各位医生！互相交流，共同提高！乙型肝炎的诊疗现状济南市传染病医院王耀宗对于HBV的已知和未知宿主免疫应答的功与过治疗水平的现状与展望进展与挑战并存关于HBV的已知和未知HBV感染肝细胞的病理生理过程知之甚少HBVcccDNA的稳定性HBV的异质性Partiallydouble-strandedDNAA(n)附着和侵入？(-)-DNA分泌？mRNAcccDNA的形成？DNApolRT核心包装？HBV移行？外膜装配？HBV的感染过程HBV的“庇护所”胆管上皮细胞肾小球系膜和血管襻内皮细胞胰岛细胞外周血单个核细胞（PBMC）作用：慢性HBV感染的发展、感染的再活动、移植肝的再感染、抗病毒治疗后的复发ShawT,etal.Gastroenterology2002;123(6):2135HBVcccDNA每个感染肝细胞核中含30~40cps，形成稳定的cccDNA池(Minichromosome)调节机制不明当前尚无任何药物能直接作用于cccDNA抑制HBV复制的药物即使长期应用也不能清除cccDNA即使HBsAg血清转换，肝脏内仍有cccDNA和HBVDNABlackbergJetal.JHepatology2000;33(6):992KomoriMetal.JHepatology2001;35(6):798LewinSetal.AntiviralResearch2002;55:381HBV的异质性基因型基因型*地理分布A西北欧、北美、非洲B中国、东南亚C中国、远东D地中海区、印度、中东E西非F中南非、波利尼西亚G法国、美国*根据HBV全序列中核苷酸差异≥8%ChuCJetal.Hepatology2002;35:1274HannounCetal.JID2002;186:752ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90HBV基因型的临床意义自发性HBeAg血清转换B型早于C型肝病活动性及进展为肝硬化、肝癌的危险性C型高于B型(45岁）对干扰素治疗应答A型优于D型B型优于C型ConjeevaramHSetal.JHepatol2003;38:S90SumiH,etal.Hepatology2003;37(1):19YuenMF,etal.Hepatology2003;37(3):562HBV的异质性变异和突变HBVDNA多聚酶不具备校正活性变异可见于HBV序列的任何部分循环中的病毒可存在许多准种（quasispecies)任何与已发表的野生型序列不同的的变异均可称为“变异株”（variant)只有在特定的选择压力下出现的并且被证实有特殊表型者称之为“突变株”（mutant）LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HBV多聚酶YMDD基序中，M204I/V变异，后者常伴有L180M变异LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828具有临床意义的几种突变株S基因“a”决定簇G145R变异，与抗HBs的亲和力降低前C区G1896A变异，TAG为终止密码子C区启动子A1762T和G1764A的双变异，前C区mRNA的产生减少对于HBV的已知和未知宿主免疫应答的功与过治疗水平的现状与展望进展与挑战并存宿主的免疫应答国人感染HBV起始于幼龄期长期免疫耐受性疾病谱的多样性清除感染肝细胞的复杂性免疫清除的双刃性国人感染HBV起始于幼龄期幼龄感染成年感染90%慢性化10%清除病毒急性肝炎1%暴发肝炎非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）40%肝硬化95%清除病毒5%慢性感染非活动性携带慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）15~20%肝硬化Gowpjetal.BMJ2001;323:1164HBeAganti-HBeHBVDNAALT免疫耐受免疫清除非活动性携带状态再活动慢性HBV感染的自然病程LokASF.NEnglJMed2002;346(22):1682幼龄感染者多维持长时间免疫耐受高水平病毒血症高水平HBeAgALT/AST持续正常肝组织学正常或轻微改变至今不能改变免疫耐受状态对当前的抗病毒治疗无应答免疫耐受状态非活动性HBsAg携带状态HBsAg阳性6个月HBeAg阴性，抗－HBe阳性血清HBVDNA105拷贝/mlALT/AST持续正常肝活检（非必需）无明显肝脏炎症,炎症坏死计分4LokASFetal.Hepatology2001;34(6):1225LokASFetal.Gastroenterology2001;120(7):1828(InactiveHBsAgcarrierstate)相对稳定，约25%病情重新激活慢性HBV感染HBsAg+HBsAg–HBeAg+HBeAg–抗HBc+抗HBc–HBeAg+HBeAg–非活动性抗HBs–抗HBs+抗HBs–慢乙肝慢乙肝携带者(OccultHBVInfection)DNA阳性率高HBsAg很低DNA阳性率中等可能已恢复仍有低水平DNADNA阳性率低感染已恢复标志物消失极少为变异株不产生标志物ConjeevaramHSetal.Hepatology2001;34(1):204LokASFetal.Gastroenterology2001;120:1828HuKQ.JviralHepatitis2002;9(4):243疾病谱的多样性疾病谱与血清HBVDNA水平标志物阴性(按血库筛查标准)HBsAg-,抗-HBc+HBsAg+,HBeAg-,ALT正常HBsAg+,HBe-血清转换(自然或治疗后转换)HBsAg+,HBeAg+,ALTHBsAg+,HBeAg-,ALT10110210310410510610710810910101011HBVDNA(copies/mL)10%疾病谱与肝脏HBVDNA含量疾病谱肝脏HBVDNA（拷贝/微克）活动性感染34,000-3,900,000非活动性感染7,400-17,000隐匿性感染100-2,000CacciolaIetal.Hepatology2000;31(2):507弱免疫清除力强最低检测水平PCR巢式PCRHBeAgHBsAg慢乙肝非活动性携带状态隐匿性乙肝恢复免疫清除力与临床疾病谱TorbensonMetal.LancetInfectDis2002;2:479高低CD8+CTL巨噬细胞NK细胞溶细胞性清除HBV的复杂性细胞凋亡非溶细胞性感染HBV的肝细胞变性坏死小叶支架塌陷纤维化假小叶肝硬化HBV复制免疫清除功能性肝细胞纤维瘢痕组织门静脉压力免疫清除的双刃性反复发作对于HBV的已知和未知宿主免疫应答的功与过治疗水平的现状与展望进展与挑战并存目前的治疗水平“保肝”、降酶的利与弊免疫调节剂实施抗病毒治疗的难度正确认识HBeAg的血清转换正确选择抗病毒治疗的适应证甘草酸制剂、苦参碱制剂、联苯双酯等有不同的降酶、缓解肝脏炎症作用适用于急性肝炎、不宜抗病毒治疗或抗病毒治疗无效者部分病人经降酶等综合措施治疗可以康复“保肝”、降酶药大多缺乏基础药理研究，临床治疗试验不规范目前尚无特别有效的“保肝”药转氨酶降低失去判断病情尺度后的肝脏病变如何：缓解？继续？******************************************“保肝”、降酶的利与弊肾上腺皮质激素已证明治疗慢乙肝弊多利少撤药后的抗病毒治疗不宜推荐胸腺肽活性成分为thymalfasin（日达仙）诱导T细胞的成熟和分化单一治疗慢乙肝效果不显著正在进行全球性III期抗病毒联合治疗试验免疫调节剂LiaoYFetal.Hepatology2000;32(3):604PerrilloRP.Hepatology2000;32(3):663病人存活率(%)10080604020012345年乙肝肝硬化的五年存活率代偿性肝硬化失代偿性肝硬化14%55%终末期乙肝的唯一有效治疗——肝移植提示应早期抗病毒治疗DeJonghetal.Gastroenterology1992;103:1630我国乙肝肝硬化每年死亡50万-85万目的最大限度地抑制HBV复制阻止肝脏的炎症坏死继续进展实施抗病毒治疗的难度——认识问题病人不理解满足于“保肝”、降酶治疗医生的期望值与现实不符：过高或过低实施抗病毒治疗的难度抗病毒治疗的难度——现实问题效果有限只能抑制不能清除病毒最终效果取决于宿主的免疫状态可能需要反复进行适应症局限治疗前的ALT/AST水平肝组织有明显炎症活动经济问题PerrilloRPetal.Hepatology2002;36(1):186实施抗病毒治疗的难度谨防步入误区！“降”病毒治疗“转阴”治疗“保肝”治疗“软肝”治疗正确认识HBeAg的血清转换HBeAg消失与HBeAg血清转换（5~15%/y）可自然发生，或在抗病毒治疗中发生作为判定疗效指标的不足之处只能用于HBeAg阳性者后果之一：疾病终止后果之二：非活动性HBsAg携带状态后果之三：HBeAg阳转，肝炎再发后果之四：HBeAg阴性慢乙肝HsuYSetal.Hepatology2002;35(6):1522HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002IFN治疗后HBeAg清除者，随访4~8年※80%~90%维持应答※继HBeAg消失后，可出现HBsAg血清转换※肝脏失代偿者显著减少※存活率提高IFN治疗者vs未治疗者，随访8年※HCC的发病率分别为1.5%vs12%，p0.05※存活率分别为98%vs57%，p0.02干扰素的远期疗效102008070605040302010LAM治疗3年后的肝组织学改变显著改善恶化炎症坏死桥状纤维化无YMDD变异YMDD变异n=63n=19n=22n=4156%11%9%5%63%77%44%15%（Knodell:HistologicActivityIndex,HAI)DienstagJL,etal.Gastroenterology2003,124(1):105抗病毒治疗的疗效判断标准应答类型生化学应答：ALT/AST复常病毒学应答：HBeAg消失和/或HBVDNA低于检出水平组织学应答：坏死炎症积分降低≥2分，纤维化积分无恶化联合应答：生化学+病毒学+组织学应答完全应答：联合应答+HBsAg消失HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.2002抗病毒治疗的疗效判断标准应答时限(疗程以一年为例）06月1年6月2年InitialEOTMaintainedSustainedDurable初始治疗结束维持持续持久HoofnagleJH.EASLInternationalConsensusConferenceonHepatitisB.200250403020100组织学改善HBVDNA低于400cps/mlALT复常HBeAg血清转换53%25%21%0%48%16%12%6%Adefovir治疗HBeAg阳性慢乙肝治疗组（n=172）对照组（n=170）（10mg/dx48w）应答率%MarcellinP,etal.NEnglJMed2003;348:808-816未发现HBV耐药变异50403020100组织学改善HBVDNA低于400cps/mlALT复常64%33%51%0%72%29%Adefovir治疗HBeAg阴性慢乙肝治疗组（n=123）对照组（n=61）（10mg/dx48w）应答率%HadziyannisS,etal.NEnglJMed2003;348:800-807未发现HBV耐药变异607080抗病毒联合治疗干扰素+拉米夫定聚乙二醇干扰素+拉米夫定拉米夫定+阿德福韦日达仙、泛昔洛韦、利巴韦林、细胞因子（IL-2、IL-12、GM-CSF…）现有经验达不到相加更谈不上协同作用难以推荐LewinSetal.AntiviralResearch2002;55:381L