2药品标准物质的现状与进展-200909

宁保明中国药品生物制品检定所药品标准物质的现状与进展一、药品标准药品标准国家药典中国药典国家药品标准：卫生部部颁区域药典国际药典国家药典30区域药典欧洲药典（37个国家）、非洲药典国际药典第四版2004年38个国家药典2007年30个国家药典二、药品标准物质药品标准物质:国家药品标准物质是指供国家药品标准中（在国内生产的品种）物理和化学测试及生物方法试验用，具有确定特性量值，用于校准设备、评价测量方法或者给供试药品赋值的材料或物质。生物标准品（参考品）、化学对照品、对照药材/对照提取物、医疗器械对照材料和标准品、体外诊断试剂标准物质和参考物质、药用辅料对照品及药包材对照物质等。标准物质的制备管理机构机构地点品种数用途世界卫生组织化学对照品协作标化中心瑞典221（335种生物参考品）国际药典欧洲药品质量管理局（EDQM&HealthCare）法国斯特拉斯堡2020欧洲药典美国药典委员会美国马里兰州Rockville市2000USP-NF,其他Centralcontrollaboratory印度加尔各达678印度药典英国药典委员会实验室英国伦敦549英国药典日本药典委员会（SJP）日本大阪202日本药局方JapanesePharmaceuticalCodex中国药品生物制品检定所北京市崇文区天坛西里2#化学对照品1600中国药典化药1000国家药品标准中药~400抗生素~115麻醉药~55对照药材600生物标准品~200生物制品~110抗生素~37其它~46三、美国药典标准物质的历史1820年，第一部美国药典出版。1888年美国药学会出版了国家处方集。1926年，为了促进药典质量标准中生物测定方法的收载，第十版美国药典（USPX）首次对标准物质的使用进行了论述，美国农业部的化学局（BureauofChemistryoftheU.S.DepartmentofAgriculture）提出在未来提供药典检测用标准物质的愿望。美国药典标准物质的历史1936年，第十一版美国药典（USPXI）收载了乙磺酸双氢麦角毒碱等6种标准物质。1940年，肾上腺素等13个标准物质。1942年，USP制备了第一个磺胺对照品。1947年，USP首次制备了性能确认用标准物质（熔点标准品）。1950年，37个标准物质(3$/支)。1960年，158个标准物质。1970年，258个标准物质（20$/支）。1980年，870个标准物质（包括NF标准物质），40$/每支,44,069支。2008年，USP可提供2100多种标准物质。美国药典标准物质的历史USP标准物质回顾USP每周分发的标准物质超过5000瓶USP总部四、WHO国际化学对照品1948年，世界卫生组织成立，第一次世界卫生大会批准建立了统一药典的专家委员会（ExpertCommitteeontheUnificationofPharmacopoeias）。1959年更名为药品标准专家委员会（ExpertCommitteeonSpecificationsforPharmaceuticalPreparations）。1951年，第一版国际药典出版，1956年首次建立了雌酮、黄体酮、维生素A、盐酸筒箭毒碱及氯霉素等5种化学对照品。1956年ApoteketAB成为WHO国际化学对照品的标定中心。1963年，经过13个国家15个实验室的协作标化，制备了首批国际熔点标准品（共13种）。2008年，WHO可提供221种国际化学对照品，其中包括12种熔点标准品。五、欧洲药典标准物质1969年第一版欧洲药典出版，第一卷收载了熔点校正用及滴定用化学对照品。1971年第二卷中首次对标准物质的概念进行了论述，收载了倍他米松、地高辛等38种化学对照品。1975年第三卷收载了56种化学对照品。1997年第三版欧洲药典收载的化学对照品超过了900种。2008年欧洲药典会研制的化学对照品接近2000种。欧洲药典标准物质2005年10月56thWHO生物标准化专家委员会决定，从2006年5月起，EDQM取代NIBSC成为WHO抗生素国际标准品协作标化中心，并负责抗生素国际标准品的制备和发放。目前提供两性霉素B等22种抗生素国际标准品六、日本药品标准物质1951年第6版日本药局方首次收载三种药品标准物质，都是生物测定用标准物质。1961年第七版日本药局方收载了5种熔点校正用化学对照品首次收载化学对照品如地高辛等43种。1971年第八版日本药局方收载了供TLC法用的维生素A醋酸酯和棕榈酸酯化学对照品。2006年第十五版日本药局方收载300种。七、我国药品标准物质的历史1949年，中央人民政府委托上海市人民政府卫生局接管原“卫生署药物食品检验局”，并于1950年8月12日正式迁至北京，成立中央人民政府卫生部药物食品检验局（即现在的中国药品生物制品检定所）我国药品标准物质的历史1951年，中检所制备了历史上第一个标准物质-测定菌苗浓度用中国细菌浊度标准（当时的名称是标准细菌比浊管临时标准品）。1952年中检所研制了第一个抗生素标准品-青霉素国家参考品。1956年首次制备乙磺酸麦角毒碱化学对照品。首批化学对照品的建立1953年2月，经政务院文教委员会审查同意，新中国第一部药典《中华人民共和国药典1953年版》出版。1953年版药典对药品检验中所需的标准物质称为“对照标准制品”或“对照标准”。1953年10月，在药典会总干事长即卫生部药物食品检验所第一任所长孟目的先生的建议下，成立了对照标准品小组。1954年6月，卫生部决定由卫生部药物食品检验所负责对照标准品的制备、保管和分发工作。1954年11月27日，卫生部药物药检所起草了《药品检验对照标准品制备保管及使用规程草案》，在征求各方意见的基础上，1955年11月11日，经卫生部批准后执行。该规程确定了包括乙磺酸麦角毒碱药品检验用的15种标准品。承担卫生部首批药品标准物质的制备任务后，在收集有关标准品的制备方法等技术资料的基础上，成立了孟目的所长直接领导的对照标准品小组，成员有徐玉均、涂国士、孙增培、董宪光、茹家平、叶震、赵淑慎等。我国药品标准物质的历史1985年，开始研制中药标准物质，共研制435种中药化学对照品，660种中药对照药材。到2008年，共研制化学对照品、中药对照药材、生物标准品、生物参考品等标准物质已达2117种，累计发放数量超过300万支（套）。为了完成标准物质的制备工作，还成立了上海标准品协作6人工作小组，由顾汉颐认组长，成员有张昌绍、曾广方、王绍鼎、黄衡禄、雷兴翰。该小组成员都是药典编纂委员会委员或专家。孙增培先生具体负责乙磺酸麦角毒碱标准品的制备工作。鉴于当时国内制药工艺水平，国产原料无法满足要求，1955年从广州市药品检验所进口检品中选定英国BDH药厂（BritishDrugHouses）的乙磺酸麦角毒碱作为原料，数量为12g，采用安瓿封装，每支1g装。经卫生部审定，最后确定本品的名称为乙磺酸麦角毒碱标准品，装量为10mg，采用硬质玻璃管充氮熔封。解决了本品的稳定性问题，稳定性研究数据表明该对照品可稳定保存6年。首批乙磺酸麦角毒碱标准品我国药品标准物质供应品种数量统计表化学对照品中药化学对照品中药对照药材生物标准物质*标准物质19784300114431983810012420519881756416132387199329114094107525199831321015211178620035772822291181206200810534356601322280我国对药品标准物质的管理根据《药品管理法》的规定，国家药品监督管理部门的药品检验机构负责标定国家药品标准品、对照品（第五章第三十二条）。我国药品标准物质的制备、标定与管理根据《药品管理法》的要求，中国药品生物制品检定所负责国家标准物质的规划、制备、标定、保藏、和分发工作。中检所的标准物质委员会承担标准物质的技术审查、审定工作。我国药品标准物质的制备、标定与管理中国药品生物制品检定所自建国初期，就由国家卫生行政部门指定为药品、生物制品标准物质制备、分发的唯一法定机构，历经数十年，在我国药品、生物制品标准物质的统筹、规划、研制、标定、贮藏和分发等方面，积累了丰富的经验。在我国由于药品生产单位众多，且检验技术参差不齐，故我国药品监督管理机构规定：当按国家药品标准进行药品生产、销售或临床应用的法定检验时，必须使用法定的国家标准物质。我国药品标准物质的制备、标定与管理我国药品标准物质的分类生物标准品（参考品）化学对照品对照药材/对照提取物医疗器械对照材料和标准品体外诊断试剂标准物质和参考物质药用辅料对照品及药包材对照物质分类:生物标准品生物标准品：系指采用生物测定方法以国际标准品标定的、或我国自行研制的，用于衡量某一制品效价或毒性的特定物质，其生物活性以国际单位（IU）或以单位（U）或以活性重量单位（μg）表示。它是使所表示的效价或活性单位在不同地点、不同条件下、由不同操作者都能得出相对一致测定结果的实物标准。生物标准品（112）生物制品标准品（29）冻干人凝血酶国家标准品SARS病毒抗体国家参考品HIV抗体国家参考品抗生素标准品（37效价测定）氯霉素、土霉素、四环素、红霉素、阿奇霉素其他标准品（46）尿激酶、胰岛素、细菌内毒素、肝素分类:化学对照品化学对照品：系指专供物理和化学测试时用来与供试药品进行对照的物质，其纯度适合于使用要求并为质量均一的实物样品。化学对照品（约1458）化学对照品（882）中药化学对照品（396）抗生素化学对照品（115）麻醉药品化学对照品（55）分类:中药标准物质1）中药化学对照品:（396）系指国家中药材及中药成方制剂标准中，采用化学方法对某一特定成分鉴别及含量测定时，用来与供试药品进行对照的物质。供含量测定的中药化学对照品应具有确定的量值。2）中药对照药材：（604）系指未经溶剂提取的药材或药材粉末，为国家中药材和中药成方制剂标准中薄层色谱鉴别用的对照物质。大黄（唐古特大黄）、人参化学对照物质的细分化学对照物质根据用途不同分为：鉴别用化学对照物质：红外光谱、紫外光谱、薄层色谱、液相色谱、气相色谱、色－质纯度或杂质检查用化学对照物质：杂质对照品、混合对照物质或系统适用性实验用杂质对照物质含量测定用对照物质：活性成分（色谱或光谱）（溶出度、含量均匀度等）校准量具或仪器用对照物质：（熔点、溶出仪）药品标准物质的研究和制备1.稳定性2.均匀性3.准确性药品标准物质建立的典型过程制定标准物质的研制计划和质量标准根据标准物质的质量标准选购原料（候选物质）设计标定方案并对候选品进行标定数据分析数据报标准物质委员会审核批准分包装条件及最终包装材料的确认试验/质量控制试验分包装质量检验QA签发入库期间核查或继续使用的适用性（continuedsuitabilityforuse)标准物质的质量要求质量要求用途USPWHOEDQM中国含量测定大于99.5％大于99.5％一批合格原料大于99.5％或一批合格原料限度检查大于98％大于90%不低于90.0%大于90%（TLC）大于95%（LC等）系统适用性根据具体情况根据具体情况一批合格原料或根据具体情况一批合格原料或根据具体情况鉴别根据具体情况一批合格原料一批合格原料一批合格原料标准物质的质量研究结构确认分析手段WHOEPUSP中国NMR±+±±MS±+++IR++++UV±±++色谱++元素分析±+±±标准物质的标定用途USPWHOEP中国含量测定3个实验室根据药典方法协作标定含量，根据吸湿性试验确定用法至少3个实验室至少5个实验室企业/药检所/中检所或协作标定限度检查3个实验室根据药典的方法标定确定含量无说明含量低于95.0%需要进行协作标定企业（药检所）/中检所系统适用性确证成分，以保证可用性无说明EDQM&Healthcare企业（药检所）/中检所鉴别确证成分，以保