天然产物与新药开发(1)

AFreesamplebackgroundfrom天然产物与新药开发(NaturalProduct＆DevelopmentofNewDrugs)AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究申报资料14、质量研究工作的试验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。《药品注册管理办法》AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究一、概述1、药品质量标准的定义与要求药品质量标准是国家对药品质量及其检验方法所作的技术规定，是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵守的法定依据。制定质量标准必须坚持质量第一。凡正式生产的药品(包括中药材饮片及其制剂)，辅料和基质都要制定标准。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究2、质量标准的分类(一)法定标准1、国家标准：《中华人民共和国药典》、《中华人民共和国卫生部药品标准》、国家药品标准。2、地方标准：仅保留中药材标准。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究《中华人民共和国药典》(ChP)版本中药品种含量测定(%)1953年版811963年版643(外观性状)1977年版11521.48(显微鉴别)1985年版7135.311990年版7848.73(TLC色谱技术)1995年版92012.812000年版99262.09(36%HPLC)2005年版114664.67(70%HPLC)AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(二)企业标准特点：①内控标准，方法不够成熟，能达到某种质控作用。②高于法定标准要求，项目比国家标准多，限度比国家标准高。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究按药品研究阶段分：1、临床研究用质量标准2、暂行或试行的药品质量标准新药经批准后，其质量标准为试行标准。新药的标准试行期为2年，试行期过后，就能转为国家标准。3、正式的药品质量标准AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究二、质量标准的特性1、权威性：2、科学性：3、进展性：AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究三、质量标准制定前提“安全、有效”是药品所以成立的大前提，而制定标准则有以下三个先决条件：1、处方固定2、原料(药材、饮片)稳定3、制备工艺稳定AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究四、质量标准内容(一)药材质量标准内容1、名称名称：汉语拼音、药材拉丁名。2、来源包括原植(动)物的科名、植(动)物的中文名、拉丁学名、药用部位、采收季节和产地加工等。矿物药包括该矿物的类、族、矿石名或岩石名、主要成分及产地加工。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究3、性状：包括药材的形态、大小、色泽、表面、质地、断面、气味等特征。4、鉴别(1)经验鉴别：(2)显微鉴别：(3)一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应等。(4)色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法。(5)光谱鉴别：目前使用较多的有紫外光谱法和红外光谱法，少数使用核磁共振法和质谱法。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究5、检查：杂质水份灰分酸不溶性灰分重金属砷盐农药残留量有关的毒性成分浸出物测定应按药典规定的方法进行检查。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究6、含量测定①测定指标的选择：有效成分清楚的可进行针对性定量；大类成分清楚的，可对总成分如总黄酮、总皂苷及总生物碱进行测定；含挥发油的药材，可测定挥发油的含量；对成分不清楚，在目前状况难以阐明的或所测成分含量低于万分之一的，可测定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究②测定方法选择：容量法；重量法；分光光度法；薄层层析－分光光度法；薄层扫描法；气相色谱法；高效液相色谱法；高效毛细管电泳。③方法学考察：提取、分离、纯化条件的选定；测定条件的选定：检测波长、色谱条件等；线性关系；稳定性试验；精密度试验；重现性试验；回收率试验。④含量限（幅）度的制定：根据传统鉴别经验，结合十批以上不同产地或来源样品的测定结果，确定含量的限度。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究7、功能主治：包括性味与归经、功能与主治等项目。8、用法与用量：一般不注明用法，均为水煎汤剂的用量，有特殊用法的，应加以说明。如用法、用量不同，应先写内服的用法、用量，后写外用的用法、用量，用句号分开。9、注意事项：包括各种禁忌、孕妇、儿童及其他疾患和体质的禁忌、饮食的禁忌等。10、炮制：按《中药炮制手册》进行炮制和阐述。11、贮藏：AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(二)成品的质量标准及起草说明(1)名称、汉语拼音。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(2)处方①成方制剂应列处方，保密品种不列处方，只列出处方中主要药味和简单的制法。②处方中各药名，应以国家标准为准，无国标有地标的，以地标为准。③处方各药按君臣佐使顺序写。④处方中药材未注明炮制要求的，均指干品，但剧毒药，必须加生字，如生草乌、生半夏等。炮制品在药材名后括号内加制法，如半夏（法）。⑤处方中药量一般固体制剂以1000个制剂单位计，如1000片、袋计，液体制剂按1000ml计。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(3)制法：按资料12的生产工艺进行简要描述。(4)性状：制剂的性状指成品的颜色、形状、形态、气味等。片剂、丸剂如有包衣的还应描述除去包衣后片芯的颜色及气味，硬胶囊剂应写明除去胶囊后内容物的性状。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(5)鉴别：①鉴别对象的选择：成药一般药味多，不可能逐一鉴别，应选择君药或臣药进行鉴别，对药味多，如20～30味，可分别选出君、臣、佐、使各类代表之一，设计鉴别试验。毒剧药必须进行鉴别和限量检查。贵重药：必须进行鉴别。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究②鉴别方法：显微鉴别：以原粉入药的药味可采用显微鉴别。一般理化鉴别：包括呈色反应、沉淀反应、荧光反应等。色谱鉴别：主要包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等方法，以薄层色谱鉴别使用较多。注意：要求有阴性和阳性对照(对照品或对照药材)。光谱法：包括紫外、红外、核磁共振、质谱等光谱方法。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究色谱鉴别：如薄层色谱。条件：薄层板：硅胶G加0.5%氢氧化钠展开剂：甲苯－醋酸乙酯－甲酸（15：2：1）AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(6)检查：①质量参数类型：主要指专定的检查要求，如大黄中检查土大黄苷，川乌、草乌检查乌头碱的限度。②制剂剂型要求的类型：各种制剂都有要求，应按国家药典规定进行检查。③控制污染型：重金属、砷盐等。④浸出物测定：含量测定中所测成分的含量低于万分之一的品种应建立浸出物测定。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(7)含量测定①测定项目的选择：一般要求对君药中有效成分或指标性成分、某类有效部位进行含量测定；如因目前的研究基础或技术限制，君药不能进行含量测定，可选择臣药进行含量测定，但必须有详细的研究资料，说明理由；剧毒药材要有限量测定。②测定方法：根据测定成分的性质，采用容量法、重量法、分光光度法、薄层扫描法、气相色谱法、高效液相色谱法等方法。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究③方法学考察：提取溶剂考察：提取方法考察：纯化方法考察：检测波长的选择：提供对照品和样品的紫外扫描图谱，或DAD检测的三维图谱色谱柱考察：流动相考察：流速、柱温、灵敏度等设定：测定条件选定：AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究色谱柱检验报告书：最低检测限测定：对照品纯度考察：标准曲线制作：稳定性试验：精密度试验：重复性试验：加样回收试验（方法准确度试验）：含量限(幅)度的制定：申报临床，必须根据原料来源不同的三批以上样品测定结果，确定含量范围；申报生产，必须累积十批以上样品的数据。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究(8)申报资料的书写格式：【名称】【处方】【制法】【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】【功能与主治】【用法与用量】【注意】【规格】【贮藏】AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究起草说明：【名称】简要说明命名依据。【处方】根据实际处方而定。【制法】按资料12的生产工艺进行简要描述。【性状】按成品的实际性状进行描述。AFreesamplebackgroundfrom第一节质量标准研究【鉴别】说明选择鉴别药味的理由、各个药味鉴别方法、对照品选择的理由、TLC鉴别的展开剂（一般要求对三个系统进行比较）、检测方法考察等，附TLC照片。【检查】详细列出各项检查项目的具体数据，说明限度确定的依据。【含量测定】说明测定