天然药物化学总论讲义

1—1第一章总论教学时数：6学时目的与要求：掌握天然药物化学的概念、研究内容；掌握天然药物化学成分提取分离的原理及方法；了解天然药物生物合成途径；熟悉天然药物化学成分结构研究的主要程序及采用的方法；了解天然药物化学的发展史、现状及发展和学习天然药物化学的重要意义。重点与难点：天然药物化学的概念、研究内容；天然药物化学成分提取分离的原理及方法；天然药物化学成分结构研究的主要程序及采用的方法。§1－1绪论一、天然药物化学的含义及研究内容1、天然药物化学的含义及研究内容天然药物化学是运用现代科学的理论与方法研究天然物中有效成分的结构特点，理化性质，提取分离方法，结构鉴定及生物合成途径等内容的一门实践性科学。由于现代科学技术进步，特别是将波谱解析方法（NMR、MS、IR、UV）用于推导化合物的结构，甚至用X－晶体衍射来确定化合物结构的发展，以及分离手段的进步，天然药化的发展速度大为加快，发现的新化合物数目大为增加，微量成分、水溶性成分的分离、提纯；稳定性差的活性物资的分离等也不再是难题了。天然药物化学本身也已不再是原先的分离提取、结构鉴定，而是逐步发展成生物活性测定指导下的分离提取、结构鉴定，及半合成修饰和全合成紧密结合的一门学科。目前我国天然药物化学研究依其目的不同可分为3个方面：①以阐明药用生物有效成分，获得具有新结构的化合物或具有生物活性的单体为目的，进行提取分离条件、结构鉴定、一般活性研究；②以解决自然资源有限的活性化合物或其前体的来源为目的，进行半合成及生物转化研究；③以获得高效低毒的创新药为目的，以天然活性化合物为先导物，合成一系列结构类似物进行构效关系研究。由此可见，天然药物研究已经从最初对天然来源活性化合物被动全盘地接受到积极主动地改进，研究在不断深入。单体：即化合物。指具有一定分子量、分子式、理化常数和确定的化学结构式的化学物质。有效成分：具有生物活性、能起防病治病作用的化学成分。无效成分：没有生物活性和防病治病作用的化学成分。有效部位：在中药化学中，常将含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部分，称为有效部位。如人参总皂苷、苦参总生物碱、银杏叶总黄酮等。有效部位群：含有两类或两类以上有效部位的中药提取或分离部分。有毒成分：能导致疾病的化学成分。有效成分和无效成分的关系：二者的划分也是相对的。一方面，随着科学的发展和人们对客观世界认识的提高，一些过去被认为是无效成分的化合物，如某些多糖、多肽、蛋白质和油脂类成分等，现已发现它们具有新的生物活性或药效。另外，一些中药中的化学成分本身不具有生物活性、也不能起防病治病的作用，但是，它们受采收、加工、炮制或制剂过程中一些条件的影响而产生的次生产物，或它们口服后经人体胃肠道内的消化液或细菌等的作用后产生的代谢产物，以及它们以原型的形式被吸收进入血液或被直接注射进入血液后在血液中1—2产生的代谢产物却具有防病治病的作用，这些化学成分无疑也应被视为有效成分。另一方面，某些过去被认为是有效成分的化合物，经研究证明是无效的。如麝香的抗炎有效成分，近年来的实验证实是其所含的多肽而不是过去认为的麝香酮等。2、天然药物与中药的区别天然药物：是指人类在自然界中发现并可直接供药用的植物、动物或矿物，以及基本不改变其药理化学属性的加工品。中药：凡是以中国传统的医药学理论（如四气五味、升降浮沉、归经、补泻润燥、配伍反畏等）为指导，来解释其作用和用途而用以防病、治病、保健的药物，均可称为中药。传统中药复方：严格按中医基础理论组方，按中医的征候用药，通常方中用药多是传统的中药材，采用的剂型多为传统剂型（丸、散、膏丹、汤剂等）。现代复方中药：按照中医理论下组方，但功能主治采用非传统术语表述或制剂工艺采用现代方法（如醇提、提挥发油等）制备。现代复方中药处方中包括中药材和中药提取物。我们都能够理解中医和西医的区别。尽管中医和西医研究的都是人的健康问题，都是要把非健康的人变成健康的人。但是由于研究的理论和方法的区别，而成为两种医学。同样道理，中药和天然药物虽然经常都在面对自然界中的动植物，都想把它们用来解决人的健康问题，但是它们在研究理论方法上存在着明显的差异，这种差异就是某些中药研究者呼吁要改变的东西。但事实上，这种差异已经把中药和天然药物区分开了，成为了两种概念：（1）解决的问题不同中药要解决的是中医临床诊断后所认定的症结，服务于辩证施治的需要。天然药物要解决的是现代医学诊断出的疾病，服务于现代医学临床的需要。（2）研究对象不同中药研究的对象包括天然动植物药，也包括矿物药，甚至包括化学药品：升红丹、轻粉等。中药研究的对象还包括一些生化药品：豆豉、神曲等。天然药物的研究对象就是指天然的动植物药材。（3）研究的方法不同中药研究是按照升降浮沉特征、对应人体的变化、采用君臣佐使的配伍方式制备的。天然药物研究是按照和现代化学药物研究同样的方式来进行的。（4）研究人员不同不懂得中医的基本道理就无法研究中药；不懂得现代药物研究就不能研究天然药物。换句话说，研究天然药物的人可以对中医一无所知，研究中药的可以不熟悉现代药物研究。二、天然药物化学的研究目的及意义1、探讨天然药物防病治病的原理（物质基础）。通过对天然药物特别是中草药进行有效成分的研究，不仅可以阐明产生功效的究竟为何物物质，也为探索防治疾病的原理提供了前提和物质基础。如，现代研究证明，麻黄中的挥发油成分α-松油醇是其发汗散寒的有效成分；其平喘的有效成分是麻黄碱和去甲麻黄碱；而利水的有效成分则是伪麻黄碱。如：民间草药鹤草芽驱蛔，其成分鹤草酚也是我国发现，现已合成成功。阐明中药复方配伍的原理1—3中药配伍中可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分在药理作用方面的相互作用，也可能存在着一种中药有效成分与它种中药有效成分之间产生物理的或化学的相互作用。一般来说，后者常发生在中药方剂的煎煮或其它剂型制备过程中，从而使方剂中的有效成分无论在质的方面，还是在量的方面都与单味药有所改变。生脉散为中医古典精方，古代医家用于抢救热伤元气，脉微欲绝等危重病人。经研究，其三味药单用均不如复方。以红参-麦冬-五味子（1：3：1.5）水煎，发现生成一种新物质，经结构测定为5-羟甲基糠醛（5-HMF），该物质三味药中只有五味子少量含有，药效试验表明5-HMF具有抗心肌缺血作用,可代表生脉散的疗效。阐明中药炮制的原理研究重要中药炮制前后化学成分或有效成分的变化，将有助于阐明中药炮制的原理、改进传统的炮制方法、制定控制炮制品的质量标准、丰富中药炮制的内容。如对于黄芩炮制的研究。黄芩有浸、烫、煮、蒸等炮制方法。过去南方认为“黄芩有小毒，必须用冷水浸泡至色变绿去毒后，再切成饮片，叫淡黄芩”。而北方则认为“黄芩遇冷水变绿影响质量，必须用热水煮后切成饮片，以色黄为佳”。经中药化学的研究表明，黄芩在冷水浸泡过程中，其有效成分黄芩苷可被药材中的酶水解成黄芩素，后者不稳定易氧化成醌类化合物而显绿色。可见用冷水浸泡的方法炮制，使有效成分损失导致抑菌活性降低，而用烫、煮、蒸等方法炮制时，由于高温破坏了酶的活性，使黄芩苷免遭水解，故抑菌活性较强，且药材软化易切片。因此，认为黄芩应以北方的蒸或用沸水略煮的方法进行炮制。2、从天然药物中研制开发新药，开辟新的药源。这是我们学习天然药物化学的主要目的。有人预测，未来的天然药物将与化学药物平分秋色，与生物药一起构成三足鼎立之势。（1）西药药源的扩大在天然药物的研究中发现了各种生理活性的成分，如：抗菌消炎药，西药有抗菌素，现在发现天然药物中有很多成分有抗菌消炎的作用。如：黄连素、双黄连粉针（复方）、穿心连内酯、芦荟系列药品等。这些发现，使抗菌素的药源扩大了。（2）中药药源的扩大黄连素是黄连中的主要成分，现在又发现小檗科、防已科、芸香科的一些植物中含此成分。所以，这些植物均可以做为提取黄连素的原料。再如：有抗菌作用的芦荟，品种繁多，众所周知。这些发现使中药的药源扩大了。3、实现中药现代化的需要改进药物剂型，提高制剂质量，提高疗效，降低毒付作用。同时也有利于天然药物制剂的质量，药物越纯，质量越易控制。天然药物的提取、分离、纯化的过程就是取其精华去其糟粕的过程。也是中药现代化的过程。改进中药制剂剂型，提高药物质量和临床疗效：为了研制开发出高效、优质、安全、稳定的“三效”（高效、速效、长效）、“三小”（剂量小、毒性小、副作用小）、“三便”（贮存、携带、服用方便）的新型中药，中药化学在中药制剂的研制中，起着十分重要的作用。建立和完善中药材和中成药的质量标准：1—4为了更好地控制中药的质量，在严格按照中药材栽培质量管理规范（GAP）的要求进行中药材栽培、生产，以及严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行中药制剂生产的同时，现在越来越多地应用中药化学的检识反应、鉴别方法、各种色谱法以及各种波谱法对中药材及其制剂进行定性鉴别和含量测定，并尽可能对其生产的全过程进行监控。在中药材和中成药的质量控制中，如果能确定其有效成分，则应以其有效成分为指标，建立定性鉴别和含量测定的方法，以此来控制质量。如果其有效成分还不清楚时，可以采用该主要化学成分或标志性化学成分为指标进行。GAP-中药材生产质量管理规范；GMP-药品经营管理规范；GCP-药品临床实验管理规范；GLP-药品非临床研究质量管理规范；GSP-药品供应管理规范4、从天然物中研制高质量的保健品这是维护身体健康，实现美好梦想的需要，随着医疗由治病到预防为主的观念转变，保健为了健康被重视，健康是人生第一财富。要做好人体保健，必须学好天然药化。研制出好的、真的天然保健品，为维护人类健康做出贡献。三、天然药物化学的历史、发展及现状1、历史天然药物在中国起步于明代，1575年《医学入门》和《本纲》中都记载了从五倍子中得到没食子酸的过程，为世界上最早制得的有机酸，它比瑞典药师及化学家舍勒从天然药物中制得到有机酸要早200年，还有如用升华法制取樟脑的过程见于1711年，而欧州直到18世纪下半叶才提出樟脑的纯品，由此可见，古代中国的医药化学在当时世界上居于领先地位，故有“医药化学源于中国”的高度评价，这是我们应当引以自豪的。1769年酒石酸的分离瑞典化学家舍勒K.W.Schelle1806年从鸦片中分离出吗啡(Morphine)2、发展尽管它的发明历史比较久远，但是它真正的发展历史并不然。所以，天然药化的发展体现了这样三个字：新、兴、快新：（1）发展历史短：天然药化做为一个学科而存在看，它是个新学科，因为它是伴随着新中国的诞生和发展而发展起来的，所以它与中草药学相比应为新学科。（2）它的研究理论和方法新，它采用现代的有机化学，分析化学等理论及当代最先进的物理方法（例：四大光谱等）。就连最简单的提取现在都采用超声波、微波提取了，大家知道的中药煎煮一次至少要30分钟以上，用超声波、微波提取时间明显减少，但提取效果却增加。（3）天药的成果多为新的，首次的、领先的，这在天然药化的研究论文中是常见的、多见的。兴：即兴盛，兴盛的标志是三多一大：研究者多、成果多、传媒宣传多、研究领域不断扩大。（1）研究者多。A、由于全世界都在研究癌症、冠心病、高血压、爱滋病、糖尿病、气管炎等，人们发现天然药物中有治疗这些疾病的药物，这就引起了研究者的兴趣。所以，研究的人就多了。B、另一原因是由于新技术1—5的采用为研究者提供了方便，快捷的条件，使药物的研究速度加快了。因此，也吸引了不少的人。（2）成果多研究者多，所以成果就多了，各种杂志、学报、中草药等刊物大量报道着天然药化的研究成果及发现。如：抗Ca药物美登木素分离成功，红豆杉中的紫杉醇半合成成功，大蒜和生姜的有效成分研究等等。（3）传媒宣传多电视报纸上宣传多几乎每天都会看到天然药品、化妆品、食品、饮品等信息。这些都是天然药化工作者的汗水和结晶。目前，国家新药报批有要求，天然药物必须完成化学成分的实验标准，否则不能问世。（4）领域扩大A、天然化妆品类：护肤、沐浴、清洁护发等品种繁多。70年代后期化妆品工业就有一个口号“一切返回大自然”，人们对自然化妆品类的需求与日俱增。B、天然食品、饮品业：以天