镇静催眠药分类

2020/2/9上海医工院上海交大药学院1镇静催眠药分类睡眠障碍（主要是失眠）的治疗药物，主要包括巴比妥类(Barbiturates)、苯二氮卓类(Benzodiazepines)、卤代镇静催眠药(HalogenatedSedative-Hypnotics)、杂环类镇静催眠药(HeterocyclicSedative-Hypnotics)、抗组胺药(Antihistamines)和其他镇静催眠药。镇静催眠药Sedative-Hypnotics)2020/2/9上海医工院上海交大药学院2镇静催眠药的发展历程19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate）被用于临床。20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（glutethimide）。2020/2/9上海医工院上海交大药学院3镇静催眠药的发展历程罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam,安定)－－两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫痫药。1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。2020/2/9上海医工院上海交大药学院4镇静催眠药的作用机制γ-氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受体属于配体门控离子通道（ligand-gatedionchannel），由5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。2020/2/9上海医工院上海交大药学院5镇静催眠药的作用机制GABAA受体除包含内源性神经递质GABA结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称ω受体，因此又被称为GABAA/苯二氮卓受体复合物（GABAA/BenzodiazepineReceptorComplex）。苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric)调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。2020/2/9上海医工院上海交大药学院6镇静催眠药的作用机制分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单位，分别为α1-6、β1-3、γ1-3、δ1和ρ1-2。α亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有α1、α2、α3和α5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含α1亚单位的被称为I型苯二氮卓受体（BZ1或ω1受体），包含α2、α3或α5亚单位的被称为II型苯二氮卓受体（BZ2或ω2受体）。2020/2/9上海医工院上海交大药学院7镇静催眠药的作用机制ω1受体介导镇静作用，ω2受体则介导记忆和认知功能。有些文献中，为区分所含α亚单位的不同，将包含α1、α2、α3或α5亚单位的GABAA受体分别称为ω1、ω2、ω3和ω5受体。包含α4或α6亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。2020/2/9上海医工院上海交大药学院8镇静催眠药的代表品种巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催眠药使用。以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。2020/2/9上海医工院上海交大药学院9苯二氮卓类（Benzodiazepines）西泮类长效：地西泮(安定),氟西泮,硝西泮,氯硝西泮；中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。唑仑类艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。2020/2/9上海医工院上海交大药学院10治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西泮和硝西泮为宜。阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。2020/2/9上海医工院上海交大药学院11唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（estazolam）国内使用非常广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定®。血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。NNNNClPh2020/2/9上海医工院上海交大药学院12米达唑仑（midazolam）NNNClCH3Cl1，2位并合咪唑环。本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。由于碱性较强，其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。2020/2/9上海医工院上海交大药学院13苯二氮卓类的评价作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（dependency），导致药物滥用（abuse），停药易导致撤药反应(withdrawlreactions)和反弹性失眠(reboundinsomnia)。2020/2/9上海医工院上海交大药学院14苯二氮卓类的评价其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（residualeffect）或宿醉效应（hangovereffect），对精神运动（psychomotor）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。2020/2/9上海医工院上海交大药学院15杂环类（HeterocyclicSedative-Hypnotics）鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。2020/2/9上海医工院上海交大药学院16佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于ω1受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。新一代镇静催眠药的特点2020/2/9上海医工院上海交大药学院17佐匹克隆（zopiclone）Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有3.75mg和7.5mg两种剂量规格。NNCH3NNNNOOClO2020/2/9上海医工院上海交大药学院18药效学&药动学环吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。本品是GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。本品的主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为5h，与短效苯二氮卓相近。2020/2/9上海医工院上海交大药学院19临床研究佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。苦回味（bitteraftertaste）是最常见的不良反应，发生率为3.6%。多项临床试验(最长17周)，未见耐药性产生。2020/2/9上海医工院上海交大药学院20酒石酸唑吡坦（zolpidemtartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。NNCH3NCH3CH3OCH32020/2/9上海医工院上海交大药学院21唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化学结构类型。本品选择性地结合ω1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。在为期35天的对照临床试验中，本品可缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（3和4级）睡眠。2020/2/9上海医工院上海交大药学院22药动学唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（Tmax）均为1.6h；消除半衰期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为2.6h和2.5h。唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。2020/2/9上海医工院上海交大药学院23扎来普隆（zaleplon）Wyeth公司-Sonata本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，有5mg和10mg两种剂量规格。NNNNCH3OCH3CN2020/2/9上海医工院上海交大药学院24药效学本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）类化合物，是大脑ω1受体的选择性激动剂。动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加γ频率波的能量，而不影响α和β频率波，提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠。2020/2/9上海医工院上海交大药学院25药动学扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h），而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（first-passmetabolism），绝对生物利用度仅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。2020/2/9上海医工院上海交大药学院26临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h起床，也不会产生显著的损害精神运动和认知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。2020/2/9上海医工院上海交大药学院27艾佐匹克隆（eszopiclone）艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S构型光学异构体。于2005年4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有1mg、2mg和3mg三种规格。NNCH3NNNNOClOO2020/2/9上海医工院上海交大药学院28手性转化研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体的亲合力比它的对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍（Ki值分别为21和1130nM）。血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克隆的峰血药浓度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是(R)-佐匹克隆的2倍。2020/2/9上海医工院上海交大药学院29口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。口服2.5mg后的各项药动学参数Cmax、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口服佐匹克隆5mg相当。一项为期12个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。2020/2/9上海医工院上海交大药学院30印第普隆（indiplon）印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。SNNNNOO2020/2/9上海医工院上海交大药学院31药效学和药动学本品是苯二氮卓受体ω1亚型的选择性强效激动剂，可异位增强ω1受体介导的抑制作用。口服给药后，本品（ED50=2.7mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50