神经内分泌肿瘤疾(我的)

铜仁市人民医院周庆2016.5.30定义神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性常见于消化道，约70-75%非常罕见，发病率约为5.25例/100000人所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现——大部分NEN生长缓慢——淋巴结和肝脏为最长转移部位非所有NEN都有恶性潜能，难以早期发现NEN的命名NEN(neuroendocrineneoplasm)是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrinetumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrinecarcinoma）是指低分化的神经内分泌癌2010版病理分级通过Ki-67及核分裂象将NENs分为G1/G2/G3。G1/G2称之为神经内分泌瘤（neuroendocrinetumors，NETs）；而G3称之为神经内分泌癌（neuroendocrinecancer，NECs）NEN的分类分类复杂：最早根据胚胎时期的不同起源将NENs按前中后肠进行分类：其中前肠包括：肺、胰腺、胃、十二指肠、近端空肠；中肠包括：远端空肠、回肠、盲肠、阑尾；后肠包括：结直肠。根据不同原发灶，GEP-NENs可以分为胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms，pNENs）和胃肠神经内分泌肿瘤（gastrointestinalneuroendocrineneoplasms，GI-NENs），而GI-NENs再根据不同的原发部位进行命名。由于不同部位的肿瘤所表现出来的特征各不相同，目前更加推荐以具体的原发灶进行分类。NEN的常见发病部位58%15%27%17.2直肠13.4空肠/回肠6.40胰腺6.00胃4.00结肠3.80十二指肠3.20盲肠3.00阑尾0.80肝脏NEN流行病学其中”类癌”占56%胰腺来源NET占30%从有症状到诊断时间：5-10年发病高峰年龄为60-70岁(10年)5年生存率：病灶局限98%局部浸润64%82%远处转移18%胃肠胰腺神经内分泌肿瘤胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GastroenteropancreaticneuroendocrineTumours，GEP-NETs)–由起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成–原发灶最常见于胃粘膜、小肠和大肠、直肠或胰腺–GEP-NETs是胃肠道肿瘤中，发病率仅次于大肠癌的肿瘤胃通过活检或手术切除获得肿瘤组织病理学诊断•手术标本其他肿瘤信息•HE发现具有内分泌特征•必选检测和可选检测TNM分期•ENETS的TNM分期系统•AJCC/UICC的TNM分期系统NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程提示NENs的临床表现基因检测预后分层•TNM分期•分级•肿瘤类型生化检查组织学诊断影像学KlöppelG,CouvelardA,PerrenA,etal.Neuroendocrinology.2009;90(2):162-6.VinikAI,WolteringEA,WarnerRR,etal.Pancreas.2010Aug;39(6):713-34.NANETSENETS诊断NEN的系统方法病史和体格检查肿瘤标记物3嗜铬蛋白A(CgA)尿5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)其它生物标记物,包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像（Octreoscan™SRS)CT超声内镜(仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描(PET)病理诊断NEN的临床表现NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的NEN的临床表现常见的有胰岛素及胃泌素。胰岛素瘤的患者通常表现为低血糖，另外功能性的pNETs还会分泌如胰高糖素导致糖尿病、促肾上腺皮质激素导致库欣综合征等，这部分患者大多首诊于内分泌科；而对于胃泌素瘤，患者由于胃泌素水平升高，导致难治性胃痛、腹泻、消化道溃疡等症状，则长期在消化内科诊治。所以如果内分泌科以及消化内科医生对这种疾病能有更加深刻的认识，将帮助更多的功能性，尤其是早期、未出现转移的GEP-NENs的患者尽早明确诊断，从而接受对症的治疗。NEN的诊断现有NEN标记物中CgA检测的灵敏度与特异度结合得最好1-3正常的CgA水平根据不同标本和检验方法而不同一般认为超过正常上限2-3倍为CgA水平升高在健康人群和NEN患者人群中，CgA每日的水平可波动在25%之间进食后能使CgA水平升高，因此应空腹检查CgANEN的影像学诊断生长抑素受体显像(SRS)1,2敏感性约86%-95%特异性80%电脑断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)1有助于肿瘤定位对于1cm的肿瘤，诊断有困难胰腺NEN超声内镜1敏感性约80%-90%(胰岛素瘤为94%)可发现最小5mm的胰头肿瘤正电子发射断层扫描（PET）318F标3PET与[Ga-68]标记的生长抑素类似物(SSA)可能用于诊断转移性NEN3NEN的病理诊断按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用每高倍镜下核分裂象数和（或）Ki-67指数两项指标。2010年世界卫生组织神经内分泌肿瘤分级分级核分裂象数（/10HPF）aKi-67指数（%）+低级别（G1）1≤2中级别（G2）2~203~20高级别（G3）2020Figureadaptedfrom:KulkeMH.EndocrRelatCancer.2007;14(2):207-219.*NCCN,Neuroendocrinetumors,V.2.2010,靶向治疗，如舒尼替尼或依维莫司治疗晚期胰腺NET*转移性疾病生长抑素类似物肝外病变NEN的治疗目前研究最为透彻、治疗最为多样的即胃肠胰神经内分泌肿瘤手术是pNENs的主要治疗手段手术是目前唯一可能治愈pNENs的方法手术目的是争取R0切除NEN的治疗目前尚无高质量的循证医学证据支持长效生长抑素、化疗或分子靶向药物等辅助治疗能使R0或R1切除术后的pNENs患者获益，故不推荐对根治术后的G1级和G2级患者常规给予辅助性药物治疗；对有肿瘤复发高危因素的患者，如淋巴结转移、血管内癌栓、切缘阳性，可考虑进行辅助治疗。对根治术后病理报告为G3级的患者，可按照导管腺癌的治疗原则给予全身辅助治疗和（或）局部治疗。NEN的治疗对初始合并转移的pNENs，转移灶和原发灶均获得R0切除时，因复发率高，建议给予辅助治疗预防复发。但采用何种治疗方法或药物，目前尚无成熟方案，建议开展前瞻性随机对照研究。NEN的术后随访所有pNENs均有恶性潜能，应进行长期随访。根治性切除术后的pNENs患者：每6～12个月随访1次，随访10年，若出现症状随时复查。未手术切除的低危患者：第1年应每3个月随访1次，之后每半年随访1次，至少3年，之后每年1次。有远处转移的pNENs患者：应每3～6个月随访1次，接受治疗的患者随访时间应相应缩短。pNEC患者：应按照导管腺癌的随访要求进行随访。随访内容至少应包括血清CgA和NSE；影像学检查包括CT或MRI检查，对于表达生长抑素受体2a的pNENs患者，也可联合生长抑素显像进行随访。谢谢