妊娠和哺乳期OTC药物使用

妊娠和哺乳期OTC药物使用黄仲义2药物应用双重性和典型事例药物应用双重性有效性安全性不良反应毒副作用典型事例磺胺酏事件反应停事件3反应停事件后使人们注意到药物对胎儿危险性。各国相继就妊娠期药物使用进行立法（法规与政策）。1979年9月美国FDA首次在药物公告中提出了药物标签格式，需标明药物对胎儿危险性（安全性）。其后1989年澳大利亚药物评价委员会（AustralianDrugEvaluationCommittee,ADEC）发展了相类似，但较美国FDA系统略有扩展系统。此后德国又建立其自己系统。现就美、澳二国系统介绍于下4美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类定义美国将所有药物按其在动物与人类实验研究中危险性（安全性）所见分为五类：A、B、C、D及X。现分述于下5A类已有合适的妊娠妇女对照研究证实，在妊娠前、中、后三个月未能证明药物对胎儿具有危险性，且几乎无出现胎儿损害可能性（remote）美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类6B类指动物研究未见药物对胎儿危险性；然而，未曾进行合适的妊娠妇女对照研究或指动物研究显示药物对胎儿具有不良效应（effect），但合适的妊娠妇女对照研究未能证明药物对胎儿具有危险性。虽有动物实验所见，但该药物应用于妊娠妇女时，几乎无出现胎儿损伤可能性美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类7C类动物实验显示该药物具有致畸性和胚胎毒性（embryocidal）效应，且未进行过合适的妊娠妇女对照研究或无动物与妊娠妇女研究资料可供应用美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类8D类已存有该药物对胎儿危险性证据，但在某些情况下（例如威胁生命时或严重疾病状态下且无安全性药物可供使用），虽有阳性证据存在，但仍可应用于妊娠妇女美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类9X类该药物的动物实验和人类研究均已证实可造成胎儿异常，或基于人类经验具有胎儿危险性证据，且其危险性明显地超过任何可能的效益，该药物禁用于妊娠或可能怀孕的妇女美国FDA妊娠期药物对胎儿危险性分类10澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类澳大利亚将所有药物按其对胎儿在动物与人类实验研究中危险性（安全性）所见分为七类：A、B1、B2、B3、C、D及X。现分述于下11A类已有众多妊娠与育龄期妇女服用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类12B1类有限人群妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究也未显示增加胎儿伤害的证据澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类13B2类少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料不全或不确切，但可应用资料未见增加胎儿损害的证据澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类14B3类少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料显示增加胎儿伤害发生率，但此伤害与人类相关性未予肯定澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类15C类由于药物的药理效应可引起或怀疑可引起胎儿或新生儿伤害，但不致畸，且此伤害是可逆的，相关资料应予以细述澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类16D类药物已引起或怀疑可引起或有可能引起胎儿畸型发生率增高或不可逆伤害，这些药物具有不良药理效应，相关资料应予以细述澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类17X类可产生胎儿永久性伤害高危险性药物，应禁用于妊娠妇女或可能怀孕妇女澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类18澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类有关说明B类（包括B1、B2、B3）并不提示其对胎儿安全性大于C类D类药物并不绝对禁用于妊娠，例如抗癌症药物19美国与澳大利亚分类比较A类美国澳大利亚已有合适的妊娠妇女对照研究证实，在妊娠前、中、后三个月未能证明药物对胎儿具有危险性，且几乎无出现胎儿损害可能性（remote）已有众多妊娠与育龄期妇女服用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害20美国与澳大利亚分类比较B类美国澳大利亚B指动物研究未见药物对胎儿危险性；然而，未曾进行合适的妊娠妇女对照研究；或指动物研究显示药物对胎儿具有不良效应（effect），但合适的妊娠妇女对照研究未能证明药物对胎儿具有危险性。虽有动物实验所见，但该药物应用于妊娠妇女时，几乎无出现胎儿损伤可能性B1有限人群妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究也未显示增加胎儿伤害的证据B2少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料不全或不确切，但可应用资料未见增加胎儿损害的证据B3少数妊娠和育龄期妇女使用过该药物，且已证明不增加畸型发生率和未观察到对胎儿直接和间接地伤害。动物研究资料显示增加胎儿伤害发生率，但此伤害与人类相关性未予肯定21美国与澳大利亚分类比较C类美国澳大利亚动物实验显示该药物具有致畸性和胚胎毒性效应，且未进行过合适的妊娠妇女对照研究；或无动物与妊娠妇女研究资料可供应用由于药物的药理效应可引起或怀疑可引起胎儿或新生儿伤害，但不致畸，且此伤害是可逆的，相关资料应予以细述22美国与澳大利亚分类比较D类美国澳大利亚已存有该药物对胎儿危险性证据，但在某些情况下（例如威胁生命时或严重疾病状态下且无安全性药物可供使用），虽有阳性证据存在，但仍可应用于妊娠妇女药物已引起或怀疑可引起或有可能引起胎儿畸型发生率增高或不可逆伤害，这些药物具有不良药理效应，相关资料应予以细述23美国与澳大利亚分类比较X类美国澳大利亚该药物的动物实验和人类研究均已证实可造成胎儿异常，或基于人类经验具有胎儿危险性证据，且其危险性明显地超过任何可能的效益，该药物禁用于妊娠或可能怀孕的妇女可产生胎儿永久性伤害高危险性药物，应禁用于妊娠妇女或可能怀孕妇女24美国与澳大利亚妊娠期药物对胎儿危险性分类比较汇总B类美国标准：以对照研究为准澳大利亚标准：以临床使用度为准C类美国标准：动物实验见致畸，无临床对照研究澳大利亚标准：以临床使用报道为准，未见致畸D类：二者标准相似总之，美国标准主张以前瞻性研究资料为准，澳大利亚以临床回顾性资料为基础，故前者更具科学性25影响药物妊娠和哺乳期危险性（安全性）药物特性药物三致性—致畸性、致突变、致癌性药物代谢动力学特点药物穿过胎盘屏障能力药物排泌进入乳汁能力26各论27对乙酰氨基酚分类：B类可用于妊娠各期缓解疼痛和退热，及哺乳期母体退热动力学特点：透过胎盘屏障，可排泌入乳汁（低浓度），乳汁/血浆比为0.76-0.50；乳汁中药物t1/2β血清t1/2β，约为4.5小时（血清3小时）28对乙酰氨基酚注意点只可短期应用，高剂量长程应用可引起母体贫血和新生儿肾病中毒剂量除引起母体肝损害外，也可引起胎儿肝损及新生儿黄疸但本品与Aspirin不同，不影响血小板功能，故不会引起出血危险由于可排泌入乳汁，故可引起新生儿过敏反应除新生儿皮疹报导外，未见由于哺乳期引起新生儿其它不良反应，故认为本品可用于哺乳期母体29阿司匹林分类：C类妊娠期应避免使用，特别是应避免长期或间隙高剂量应用动力学特点可透胎盘屏障，且新生儿水杨酸浓度高于母体浓度可排泌入乳汁，乳汁/血浆比，服后3小时为0.03-0.08，但乳汁中水杨酸盐清除慢，12小时时可达0.3430阿司匹林注意点可影响母体和新生儿凝血机制，导致出血危险性较大高剂量可能与增高产期死亡率、宫内生长迟缓和致畸等有关如在妊娠期发热，需解热镇痛时应以对乙酰氨基酚取代本品由于本品对血小板功能影响，为避免通过乳汁排泌而影响新生儿凝血机制，哺乳期母体应谨慎使用本品31布洛芬分类：B类，但在妊娠后三个月分类为D妊娠期应避免使用，特别是后三个月，哺乳期可应用动力学特点基本不排泌进入乳汁，据报告400mg/次，3次/日，连用3周，乳汁中浓度0.5μg/ml32布洛芬注意点可用于哺乳期妇女由于本品为前列腺素合成抑制剂，妊娠后期使用造成宫内动脉导管狭窄，使新生儿出现持续肺动脉高压本品前列腺素合成抑制剂作用，抑制分娩，延长产程33吲哚美辛分类：B类，如在妊娠34周后及连续使用超过48小时，分类为D妊娠期应谨慎使用，特别是后三个月，哺乳期可应用动力学特点可穿透胎盘屏障，母体/胎儿浓度比为0.97可排泌如乳汁，乳汁/血浆浓度比为0.3734吲哚美辛注意点妊娠后期使用可引起伴有不伴有三尖瓣返流，胎儿动脉导管狭窄，但是可逆的和一过性的早产儿由于上述狭窄可引起原发性肺动脉高压重症，可有死亡危险由于症状性羊水过少，母体使用本品可引起早产儿少尿性肾衰、出血、小肠穿孔等严重并发症本品与抗高血压药物合用特别是β-阻断剂合用，可引起母体严重高血压和胎儿窘迫35西咪替丁分类：B类已用于妊娠各期和足月以防止胃酸吸入性肺炎，哺乳期可应用，但尚存争论动力学特点通过扩散可穿过胎盘屏障，但在胎盘不代谢，足月时胎儿/母体峰浓比为0.84可排泌进入乳汁，且可在婴儿体内积蓄，使婴儿体内浓度大于母体36西咪替丁注意点多种动物，大剂量未见致畸及胎儿毒性有关抗雄激素样作用对睾丸、前列腺影响报导不一由于在乳汁及新生儿体内积蓄，估测母体200或400mg单次口服，婴儿将吸入含本品6μg/ml乳汁，但此临床意义不明，对婴儿胃酸分泌、药物代谢、中枢兴奋等作用未见报导，故早年定为哺乳期禁用。近又规定哺乳期母体可服用本品37法莫替丁分类：B类已用于妊娠妇女，现病例数不足以得出结论，可取代西咪替丁与雷尼替丁用于哺乳期妇女动力学特点体外研究资料显示可穿过胎盘屏障，但尚无临床报导可排泌入乳汁，但量较西咪替丁与雷尼替丁少，平均乳汁中本品峰浓度仅为72ng/ml38法莫替丁注意点大剂量动物实验未见致畸、生殖等毒性1985-1992年近23万例使用本品妊娠妇女研究（其中33例在妊娠首3个月使用）无明显异常由于乳汁中本品浓度较西咪替丁与雷尼替丁为低，虽H2受体阻断剂有胃酸分泌降低等不良反应，但由于本类中西咪替丁、雷尼替丁用于哺乳期妇女，故本品也可应用39雷尼替丁分类：B类已用于妊娠妇女或未证实先天性异常与药物相关，可用于哺乳期妇女动力学特点可穿过胎盘屏障，母体剂量为50mg，iv和150mg口服，胎儿/母体平均比分别为0.9和0.38可排泌入乳汁，哺乳期妇女口服150mg后2、4、6小时乳汁/血清浓度比分别为1.9、2.8和6740雷尼替丁注意点动物试验未见致畸无西咪替丁抗雄性激素样作用近23万例妇女研究中516例新生儿曾在妊娠首3个月中使用本品，其中23例（4.5%）见先天性异常，包括唇裂、多趾、尿道下裂、脊柱对裂等，但此未能证明与药物相关性本品乳汁浓度对婴儿影响未知，虽有降低胃酸可能，但未见临床报导。由于西咪替丁可用于哺乳期妇女，故本品可取代41伪麻黄碱分类：C类由于本品常为复方制剂组分，故其妊娠期危险性难于评价。已用于妊娠妇女，未能证实先天性异常与药物相关性，可用于哺乳期妇女动力学特点可排泌入乳汁，且乳汁中浓度高于母体，服药后（60mg本品）1、3、12小时，乳汁/血浆浓度比为3.3、3.9、2.642伪麻黄碱注意点交感神经胺可具有动物致畸性，但对人类致畸性未能证实23万例妊娠妇女研究中，940例新生儿母体曾在妊娠首3个月中使用过本品，37例（3.9%）见分娩后缺陷，但难以证实与药物相关性虽本品透入乳汁，且1000ml乳汁可含0.25-0.33mg本品，相当于母体剂量0.5-0.7%，但与此浓度相关临床效应未见报导，故美国儿科学会认为可用于哺乳期妇女43氯苯那敏（扑尔敏）分类：B类已广泛用于妊娠各期妇女，无证据支持先天异常与药物相关，哺乳期妇女应用资料不全注意点妊娠妇女在首3个月中使用抗组胺药H1受体阻断剂，婴儿较对照组为小23万例妊娠妇女研究，61个