对中药研发中的几点自我看法

对中药研发中的几点“自我”看法安徽省药物研究所中药二室刘永２００６年１月１５日随着科技的发展，新技术不断的运用，中药研发也越来越现代化，于此同时，也存在一些不可忽视的问题，主要表现在以下几个方面．第一剂型选择的不当1、随着研发竞争的激烈，与相关政策的出台，一些单位在做改剂型时主要考虑的是厂家的需要和市场需求而对药效、对患者和实际改剂型意义考虑的较少。例如现在市场上有银翘解毒片（素片和糖衣片）、银翘解毒丸。以绿原酸为检测指标，结果表明：银翘解毒片糖衣片的T50是素片的6倍，是蜜丸的2倍，因此可以说明蜜丸改糖衣片并不符合临床迅速发挥药效的基本要求，而是为了厂家能生产该品种，为了改剂型而改剂型。2、为求新而改剂型一些单位一味求新而把普通片剂改成速释片剂，求新固然可取，但如果不辨病症为了求新而改就会造成药效降低，提高成本，搅乱市场。例如，市场上最近出现很多慢性病用药改作成分散片的，我个人认为这样不可取，因为慢性病用药易用作用缓和持久的剂型，如丸剂、普通片剂、长效缓释制剂等。3、把方中药材富含糖类、胶类等活性成分的制剂改为胶囊。药材富含糖类、胶类等活性成分的制剂得膏率较高，浸膏吸湿性强，造成服用量大，水分难以控制，稳定性差等为后期工作带来不必要的麻烦。4、把药对易产生沉淀等配伍变化的组方制成液体制剂。例如，含黄连、黄柏等含有生物碱的药材与含鞣质类药材组方时，小檗碱在水中溶解度小，且小檗碱易与鞣质生成鞣酸小檗碱沉淀，因此，此类制剂制成口服给药剂为佳，如黄连素片。第二、八号资料药材来源、产地、采收时间、炮制情况、名称没有得到很好的控制，也可以换句话说，这些工作在一些科研单位只是在材料上出现实际工作根本就没有做，只是形式。我个人认为在制药领域内8号资料，药材来源是最重要的，但实际上最重要的却成了最次要的。俗话说：“药材好，药才好”，没有好的药材就没有好的成药。现在国内市场上的中药材很乱，给制药带来很大麻烦，主要表现在以下几个方面。１品种混乱品种混乱可分为代用品、混淆品，混杂品，伪品等。由于品种混淆，其化学成分有很大差异，文献报道：新疆产甘草GysimachiachristinaeHance的干燥全草含甘草次酸7.2%、甘草甜素11.1%，同一地区产光果甘草G.glabra含甘草次酸3.4%，甘草甜素4.02%，而另一品种粗毛甘草G.aspca甘草次酸含量仅为0.72%、同GysimachiachristinaeHance相差10倍。来源不同化学成分有很大差异，药理作用亦有很大的不同。如大黄致泻的主要成分是结合型蒽苷，掌叶大黄、唐古特大黄等正品大黄中结合型蒽苷含量高，而其他伪杂品种如华北、天山大黄中结合型蒽苷含量低，泻下作用弱。测定ED50，正品大黄ED50为326—1072mg\kg，而杂品大黄ED50为3759—5000mg\kg，甚至还有的大于5000mg\kg。我们在实际工作中也遇到过类似的问题，在做更年乐胶囊时，我们曾把川牛膝当作牛膝入药，结果做薄层鉴别时，发现做不出齐墩果酸的斑点，查资料知原来川牛膝与牛膝在药典上是两个不同的的品种。2产地不明确产地不同，同一植物所含有效成分也不完全相同，许多特定药材都有特定产地，因此历史上形成了“道地药材”，后演变为“货真价实，质优可靠”的代名词。《本草》记载：“凡诸草木，昆虫，各有相宜产地；气味功力自异寻常。”如：不同产地的人参不但人参总皂苷的量不同，而且不同皂苷含量也不一样。不同产地的药材其药理作用也不同，如：潞党参有降温作用及抗交叉菜胶所致肿胀作用显著，板党参有镇痛作用，而文党参镇痛作用显著。３原药材的采收时间不当俗话说“一月茵陈，二月蒿，三月茵陈当柴烧”。《千金翼方》有这样的记载：中药采收不知时节，虽有药名，终无药实。不同时间采收的药材含量差异很大，资料表明，8月采收的人参，人参皂苷含量为22.6%，一月采收的人参为7%，相差3倍。薄荷在其开花剩期采收，挥发油含量最高，发汗解热作用最佳。４炮制概念淡薄中药的加工炮制对含量和药效影响很大，主要表现在以下几个方面。（1）消除和降低毒副作用。如附子中含多种乌头碱，对心脏有毒副作用，炮制后乌头碱水解生成乌头原碱，毒性大减，使用药安全。（2）增强疗效如元胡主要成分为生物碱，醋制后生物碱与醋酸结合溶于水的盐，溶出量增加，镇痛作用也增加。（3）突出某一作用如大黄生用泻下（结合型蒽苷），熟用抗菌作用加强，因为结合型变为游离型。（4）能杀酶保苷使药材稳定。第三12号资料工艺设计不当《医学源流论》曰：煎药之法，最宜深究，药之效不效，全在与此。古代多为汤剂，煎煮时考察的有加水量，火候，先煎后下，另煎包煎，煎煮时间等。现代工艺中也包含上面内容，但现在工艺中往往出现下面不当（１）先煎后下不当先煎后下不当造成有效成分降低，药效下降。如大黄经典法（滤液中后下大黄）煎液中大黄酸及总蒽醌的溶出最多，比混煎法（四味药不分先后顺序同时煎）分别多14%和11%，后下药（在药渣中后下大黄）含量居中。我们所做的黄厚排气颗粒中也含有大黄，大黄的煎煮方法为：相当于大黄药材20倍量水，水煮开后，加入大黄温浸20分钟。相当与上述经典法，其数据也与上述结果一致。其原因可能为后下大黄避免了煎煮时间长，蒽醌类被分解所致。我们曾对大黄水解的变化用薄层色谱作过比较，结果发现，水解前后斑点大小有变化，与上述结果基本一致。（2）复方中共煎与分煎的不当复方在煎煮过程中，各味药物的成分往往发生物理化学变化，合煎与分煎而后合并的情况是不一样的。如黄连和吴茱萸组方时，其合煎与分煎而后合并的情况是不一样的。吴茱萸辛热，以气胜；黄连苦寒，以味胜，合煎相当于用吴茱萸制黄连，一冷一热，阴阳相济，无偏胜之害，故长于泄肝火以和胃气。有人对生脉散（人参、麦冬、五味子）三药共煎与分煎做过比较，合煎人参皂苷含量低于分煎，但血流动力学对心肌作用和临床药效共煎优于分煎。因此，我个人认为在进行拆分研究时，若无特殊原因，应以合煎为宜；合煎可能会使某一成分降低，但其药效可能最佳。原因如下：古方多为汤剂，且多为共煎，汤剂作为一种剂型能保存的现在一定有他特有的存在价值，且大量资料表明到至今一直是药效很高的一种剂型，共煎时能发生各种理化反应：药渣吸附、盐析、增溶、协同等，古代医家多为药家，组方时可能已经考虑的这些，且大量用药已表明了共煎的可行性，若拆开分煎可能会破坏原组方的完整性和可行性。但有下列情况的可以考虑分煎。A生物碱与苷类组方糖基上含有羧基的苷类或其他酸性较强的苷类与生物碱结合生成沉淀。如甘草与含生物碱的黄连、黄檗、元胡、马钱子等，有文献报道，两分子的小檗碱可与甘草皂苷的葡萄糖醛酸的两个羧基结合而沉淀。B生物碱与鞣质组方大多数生物碱能于鞣质反应生成难溶性沉淀。如大黄和黄连配伍，汤液苦味消失，形成黄色胶状沉淀，该沉淀在胃液与肠液均难溶。C有机酸与生物碱组方如金银花与元胡、槟榔等多种含生物碱的药物配伍均可发生沉淀而使药效降低。D鞣质与皂苷类成分组方C有机酸与生物碱组方如金银花与元胡、槟榔等多种含生物碱的药物配伍均可发生沉淀而使药效降低。D鞣质与皂苷类成分组方鞣质与皂苷共煎多发生沉淀反应。基于上述特点，我个人以为，分煎一定要做药理比较，不要只考虑某一成分的含量，大量实验表明方中某一成分含量升高其药效不一定就高，只要药效证明后才宜分煎。（3）指标选择的不当（4）敷料活性忽略（5）敷料与药物之间的相互作用结语本人以为在研发过程中，只要药材来源能得以规范、控制，工艺是合理的，剂型是合适的，制剂的稳定性和质量就会“不控而控”。谢谢祝大家新年快乐