重庆年会--他汀药物与心血管疾病的一级预防

他汀药物与心血管疾病的一级预防成都中医药大学附属医院心内科许勇调脂治疗是心血管疾病一级预防的主要措施生活方式改善：包括戒烟、改变饮食、体育锻炼、体重控制、减少酒精摄入PreventionofCardiovascularDisease.Guidelinesforassessmentandmanagementofcardiovascularrisk.WHO2007.调脂治疗抗血小板药物改善生活方式抗高血压治疗既往的循证证据显示：他汀降低LDL-C可预防冠心病发生的风险LDL-Cmg/dL(mmol/L)WOSCOPS–PlAFCAPS-PlAFCAPS-RxWOSCOPS-RxASCOT-Rx4S-RxHPS-PlLIPID-Rx4S-PlCARE-RxLIPID-PlCARE-PlHPS-Rx05101520253040(1.0)60(1.6)80(2.1)100(2.6)120(3.1)140(3.6)160(4.1)180(4.7)事件率(%)二级预防一级预防Rx–他汀治疗Pl–安慰剂Pra–普伐他汀Atv–阿托伐他汀Sim–辛伐他汀200(5.2)PROVE-IT-PraPROVE-IT–AtvTNT–Atv10TNT–Atv80IDEAL-SimIDEAL-AtvASCOT-PLMEGA-RxMEGA-PlRosensenRS.ExpertOpinEmergDrugs.2004;9(2):269-79.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352(14):1425-35.NakamuraH,etal.Lancet.2006;368(9542):1155-63.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294(19):2437-45.他汀一级预防心血管疾病的主要研究他汀一级预防心血管疾病研究的结果WOSCOPS研究设计•一项随机、双盲、安慰剂对照研究•随访期：平均4.9年•主要终点：冠心病死亡或非致死性心肌梗死高胆固醇血症男性患者(n=6595)•年龄45～64岁•无心肌梗死或其他严重疾病史•无严重心电图异常随机普伐他汀组40mg/d：n=3302安慰剂组：n=3293ShepherdJ,etal.NEnglJMed.1995;333:1301-7.WOSCOPS研究的主要终点:冠心病死亡或非致死性心肌梗死ShepherdJ,etal.NEnglJMed.1995;333:1301-1307.随访时间（年）012468101223456普伐他汀(n=3302)安慰剂(n=3293)相对风险降低31%P0.001AFCAPS/TexCAPS研究设计•一项随机、双盲、安慰剂对照研究•随访期：平均5.2年•主要复合终点：首次发生急性冠脉事件（致死/非致死性心梗、不稳定性心绞痛、心脏猝死）受试者(n=6605)•基线达到平均TC(221mg/dL)和LDL-C(150mg/dL)，男性HDL-C(36mg/dL)，女性HDL-C(40mg/dL)•年龄45～73岁•无动脉粥样硬化性心血管疾病随机洛伐他汀组20-40mg/d：n=3304安慰剂组：n=3301DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.AFCAPS/TexCAPS研究主要终点：致死/非致死性心梗、不稳定性心绞痛、心脏猝死DownsJRetal.JAMA.1998;279:1615-1622.0.030.060.040.010.00累积发生率随访时间（年）50.07543210.050.02相对风险降低37%P0.001洛伐他汀(n=3304)安慰剂(n=3301)0可定40mg未在中国上市瑞舒伐他汀目前在中国尚未获得预防心血管事件的适应症CV-1103-CR-0063PROSPER研究设计双盲、安慰剂对照、随机化研究:5804例老年患者总胆固醇水平为4-9mmol/L心血管疾病高危人群良好的认知功能普伐他汀40mg/d(n=2891)安慰剂(n=2913)平均随访:3.2年主要复合终点:冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中PROSPER研究亚组分析结果：冠心病死亡、非致死性心梗、致死性或非致死性卒中一级预防普伐他汀安慰剂(n=1585)(n=1654)CHD死亡，非致死性心梗、致死性或非致死性卒中181200CHD死亡，非致死性心梗126145致死和非致死性卒中6162TIA3038风险比倾向于他汀倾向于安慰剂多中心、随机、开放研究中度高胆固醇血症患者(n=10355)所有患者之前被纳入ALLHAT抗高血压试验年龄：≥55岁空腹LDL-C：120-189mg/dL且无已知的CHD或100-129mg/dL且伴有已知的CHD空腹甘油三酯：350mg/dL主要终点：全因死亡ALLHAT-LLT研究设计JAMA2002;288:2998-3007.普伐他汀40mg/d(n=5170)常规治疗(n=5185)平均随访:4.8年ALLHAT-LLT研究终点全因死亡RR=0.99P=0.88普伐他汀常规治疗致死性冠心病或非致死性心梗RR=0.91P=0.16卒中RR=0.91P=0.31JAMA2002;288:2998-3007.普伐他汀常规治疗普伐他汀常规治疗ASCOT-LLT研究设计多中心、随机、对照研究高血压患者(n=10305)40–79岁非空腹TC≤6.5mmol/L无冠心病病史具有至少3个心血管疾病的高危因素主要终点：非致死性心梗和致死性冠心病阿托伐他汀10mg/d(n=5168)安慰剂(n=5137)平均随访:3.3.年ASCOT-LLT研究主要终点:非致死性心梗和致死性冠心病012340.00.51.01.52.02.53.03.5随访时间（年）累积发生率(%)阿托伐他汀10mg安慰剂相对风险降低36%P=0.0005CV-1103-CR-0063CARDS研究设计•2型糖尿病•40–75岁•无心血管疾病病史•LDL-C160mg/dL(4.14mmol/L)•TG600mg/dL(6.78mmol/L)•1额外的危险因素–高血压(或正降压治疗)–视网膜病变–蛋白尿–吸烟ColhounHMetal.Lancet2004;364:685-696.受试者(n=2838)主要终点:至首次发生主要心血管事件的时间（急性冠心病事件，冠脉血运重建，卒中）随访3.9年阿托伐他汀10mg(n=1428)安慰剂(n=1410)•2型糖尿病•40–75岁•无心血管疾病病史•LDL-C160mg/dL(4.14mmol/L)•TG600mg/dL(6.78mmol/L)•1额外的危险因素–高血压–视网膜病变–蛋白尿–吸烟CV-1103-CR-0063CARDS研究的主要终点累积风险(%)随访时间（年）012344.75安慰剂127事件阿托伐他汀83事件ColhounHMetal.Lancet2004;364:685-696.相对风险降低37%P=0.001ASPEN研究设计•一项国际间、随机、双盲、平行组别研究•主要复合终点：包括了心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中、血管重建、冠状动脉旁路移植术、心脏复苏、病情恶化或需要住院治疗非稳定性心绞痛•40-75岁•确诊心梗或筛选前3个月接受介入治疗的患者：LDL-C≤140mg/dL(3.6mmol/L)，若不是，LDL-C≤160mg/dL(4.1mmol/L)•TG≤600mg/dL(6.8mmol/L)2410例2型糖尿病患者随机阿托伐他汀10mg/dn=1211(一级预防n=959)安慰剂n=1199(一级预防n=946)KnoppRH,d’EmdenM,SmildeJGetal.DiabetesCare2006;29(7):1478-1485.平均随访期：4年CV-1103-CR-0063ASPEN研究:主要终点和次要终点的结果KnoppRH,d’EmdenM,SmildeJGetal.DiabetesCare2006;29(7):1478-1485.复合主要终点(一级)(二级)心血管死亡(一级)(二级)致死/非致死性心肌梗死(一级)(二级)致死/非致死性中风(一级)(二级)非心血管疾病死亡(一级)(二级)介入术(一级)(二级)因心绞痛住院(一级)(二级)0.212340.5事件发生率阿托伐他汀166/1211(13.7%)100/959(10.4%)66/252(26.2%)38(3.1%)24(2.5%)14(5.6%)49(4.0%)28(2.9%)21(8.3%)34(2.8%)27(2.8%)7(2.8%)32(2.6%)20(2.1%)12(4.8%)87(7.2%)44(4.6%)43(17.1%)37(3.1%)21(2.2%)16(6.3%)安慰剂180/1199(15.0%)102/946(10.8%)78/253(30.8%)37(3.1%)19(2.0%)18(7.1%)66(5.5%)34(3.6%)32(12.6%)38(3.2%)29(3.1%)9(3.6%)31(2.6%)22(2.3%)9(3.6%)89(7.4%)47(5.0%)42(16.6%)36(3.0%)15(1.6%)21(8.3%)倾向于安慰剂倾向于阿托伐他汀风险比(95%CI)JUPITER研究设计•主要终点：至首次发生主要心血管事件的时间，包括：非致死性心肌梗死、非致死性卒中、因不稳定性心绞痛住院、动脉血运重建术或明确的心血管原因死亡•次要终点：主要终点的各个成分：动脉血运重建或因不稳定性心绞痛住院、心肌梗死、卒中或心血管死亡，以及全因死亡CAD=冠状动脉疾病;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇;CRP=C反应蛋白;HbA1c=糖基化血红蛋白血脂hsCRP耐受性安慰剂导入1–62–430413结束6-每个月随访:周数:随机化血脂hsCRP耐受性瑞舒伐他汀20mg/d(n=8901)安慰剂(n=8901)导入/符合要求既往无CAD病史(n=17802)男性≥50岁女性≥60岁LDL-C130mg/dLhsCRP≥2.0mg/L中位随访时间1.9年RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207.JUPITER-治疗12个月后，对LDL-C、HDL-C、TG和hsCRP的影响*研究结束时（48个月）的P值=0.34-60-50-40-30-20-10010LDL-CHDL-CTGhsCRP自基线变化的百分比(%)50%4%17%37%p0.001p0.001*p0.001p0.001瑞舒伐他汀和安慰剂之间变化的百分比RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063瑞舒伐他汀降低心血管风险达44%*以Altman和Anderson的方法为基础外推的数据0123456789012345年安慰剂n=8901瑞舒伐他汀20mg/dn=8901出现主要终点患者的百分比%风险率：0.56(95%CI:0.46-0.69)P0.000012年的NNT=955年的NNT*=25JUPITER研究RidkerPMetal.NEnglJMed2008;359:2195-207CV-1103-CR-0063主要终点的组分主要终点251(1.36)142(0.77)0.560.46-0.690.00001(首次发生心血管死亡、心梗、卒中、不稳定心绞痛、动脉血运重建术的时间)非致死性心梗62(0.33)22(0.12)0.350.22-0.580.00001致死性或非致死性心梗68(0.37)31(0.17)0.460.30-0.700.0002非致死性卒中58(0.31)30(0.16)0.520.33-0.800.003致死性或非致死性卒中64(0.34)33(0.18)0.520.34-0.790.002动脉血运重建术131(0.71)71(0.38)0.540.41-0.720.0001不稳定性心绞痛†