胸膜间皮瘤的诊治新进展

恶性胸膜间皮瘤malignantpleuralmesothelioma（MPM）沈阳市第四人民医院肿瘤内科李雯君源自胸膜间皮细胞的一种恶性肿瘤在胸膜表面呈弥漫性生长12胸膜腹膜、心包膜、睾丸鞘膜1恶性程度高2早期诊断困难3尚无确切有效的治疗手段！预后差病死率高流行病学男性发病率高于女性，50-60岁是发病高峰潜伏期时间长发病率不断上升，2010－2020年达高峰致病因素首次接触石棉至MPM发病，通常需要20年-65年。石棉暴露史青石棉致癌作用最强铁石棉温石棉尚不清非石棉因素(1)矿物纤维：沸石矿物：镍、二氧化硅、铍放射线有机化合物：聚胺基甲基乙酯、黄霉属物（黄曲霉素B1相关复合物）、氧化乙烯N-甲基-N-亚硝基脲类：3-甲基胆蒽、甲基亚硝脲、1-硝基-5,6-二氢尿嘧啶、乙烯雌酚、石油、液态石蜡非石棉因素(2)病毒：禽白血球增生病毒、猿病毒慢性炎症：复发性肺部感染、结核性胸膜炎、复发性憩室炎、家族性地中海热职业暴露：鞋、皮革、纺织厂工人、石化工人、石匠或职业暴露于铜、镍、橡胶、玻璃纤维和粉末致癌辅剂：3-甲基胆蒽-石棉、N-甲基-N-亚硝脲-石棉遗传因素遗传学土耳其Cappodocian区域显示了MPM的遗传易感性易感家族中50%死于MPM常染色体显性遗传染色体1p,3p,9p和6q缺失、22号染色体缺失病理【WHO（2004）】上皮样50%以上预后较好肉瘤样双相性促结缔组织增生性2%易误诊，预后差恶性上皮样（1）恶性上皮样（2）恶性上皮样（3）恶性肉瘤样双相性项目MPM腺癌(%positive)(%positive)粘液卡红3~550~60PAS偶60奥辛兰30~50罕见(hyaluronidasedigestion)组织染色与腺癌鉴别超微结构MPM腺癌细胞表面微绒毛细长、纡曲、多短、少细胞间桥粒大少张力丝、糖原颗粒分布胞间、核周丰富少免疫组化腺癌项目MPM非肺性肺性(%positive)(%positive)(%positive)Thrombomodulin(凝血调节蛋白)91(-)(-)MC(间皮细胞抗体)(+)(-)(-)Calretinin(钙网膜蛋白)HBME-183(+)(-)(-)(-)(-)Ber-EP4（糖蛋白）1~2083~87100CEA(癌胚抗原）9~1150~10093TTF-1(甲状腺转录因子)(-)(-)70Leu-m1CD150~85869~100免疫组化腺癌项目MPM非肺性肺性(%positive)(%positive)(%positive)Keratin(细胞角蛋白、CKS)100100100AUAI(-)(+)(+)B72.30~430~40(+)HFMG-20~4430~4075~96Vimentin（波纹蛋白)84~10091100EMA（上皮膜抗原）0~758591~100鉴别腺癌与间皮瘤的抗体腺癌间皮瘤细胞角蛋白（cytokeratinCK）++波形蛋白（Vimentin）+/-+/-癌胚抗原（CEAM7072）+/--LeuM1+/--B72.3+/--Ber-Ep4+/--钙网膜蛋白（Calretinin）-+CK5-+HBME-1-+*血小板调节素（TM）-+**上皮膜抗原（EMA）++分泌成分+-人胎盘产乳素+-Lewisbloodgroupantigen+-*血小板调节素（ThrombomodulinTM）在内皮细胞、间皮细胞、巨噬细胞、室管膜细胞、缄默细胞阳性。**EMA间皮瘤以胞膜阳性为主，腺癌以胞浆阳性为主。恶性胸膜间皮瘤与肺腺癌的免疫组化比较标记物胸膜间皮瘤肺腺癌Calretinin+_Ck5/6+_WT-1(wilms瘤基因产物)+_CEA_+B72.3_+TTF-1_+CK7(++)CK5&6(+)TTF-1(-)Vim(+)E-ca(+)EGFR(+)P53(-)BCL-2(-)D2-40(+)MC(++)CK7（细胞角蛋白）许多腺上皮及移行上皮中的一种碱性角蛋白。CK7通常在下列腺癌中表达：1．肺2．乳腺3．卵巢（浆液性和粘液性肿瘤）4．子宫颈肿瘤5．胆管上皮和胆管癌6．膀胱移行细胞癌CK5/CK6分子量为58KD和56KD的角蛋白，存在于鳞状上皮、导管上皮的基底细胞、肌上皮细胞和间皮细胞，腺上皮不表达用于鳞癌和腺癌别，间皮瘤和腺癌的鉴别导管上皮良恶性增生的鉴别TTF-1（甲状腺转录因子-1）在肺癌中的表达:75%的肺非小细胞癌（NSCLCs)阳性表达，腺癌(ACs)明显高于鳞癌(SCC)，90%以上的原发性小细胞肺癌(SCLC)表达阳性,TTF-1在非小细胞肺癌（NSCLCs)阳性表达强度与病人的预后成呈负相关，可作为一项独立的预后指标，肺的典型性类癌(TCS)均为阴性，表明小细胞肺癌和非小细胞肺癌可能有一个不同于TCS的共同起源的理论。Vim（波纹蛋白，Vimentin）一种细胞中间丝蛋白抗体，在多数软组织肿瘤均可表达，但纤维细胞较明显，在一些上皮性肿瘤也有阳性反应。常用作间叶源与上皮源肿瘤的第一线鉴别抗体。E-Ca（E钙粘附蛋白）介导细胞间粘连作用的跨膜糖蛋白，其功能丧失引起细胞之间连接的破坏，主要用于肿瘤侵袭和转移方面的研究。EGFR（表皮生长因子受体）研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的高表达或异常表达。EGFR与肿瘤细胞的增殖、血管生成、肿瘤侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。EGFR的过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达。P53肿瘤抑制基因，突变型P53蛋白稳定表达，P53蛋白阳性表明肿瘤预后差。bcl-2这种蛋白抑制细胞凋亡。免疫组化表达1．通常套区（mantlezone）的小B淋巴细胞和许多T细胞表达bcl-22．bcl-2常在t(14;18)(q32;q21)染色体易位所致的滤泡性淋巴瘤中过表达，可在85%的滤泡性淋巴瘤和20%的染色体易位t(14:18)所致的弥漫性大B细胞淋巴瘤中检测到，也可在无染色体易位的淋巴瘤中表达。3．可在胸腺表达，髓质细胞多见，皮质细胞少见4．在正常乳腺上皮细胞中呈强染色,而在正常乳腺外周基质细胞中仅部分细胞被染色，通常在乳腺癌中呈阳性反应，尤其是老年患者、低级别、肿瘤体积小或雌孕激素受体阳性者。随着肿瘤进展表达呈减少的趋势，他莫昔芬（Tamoxifen）可以减少这种表达，导管内原位癌通常为阴性表达（1/35阳性），肺和胃肠道肿瘤很少阳性。D2-40首次是作为淋巴管内皮细胞特异性标记物应用于肿瘤淋巴管形成的研究。D2-40对间皮瘤的诊断和鉴别诊断也有重要价值。据报道80%-100%上皮样间皮瘤细胞D2-40胞质和膜阳性。尽管calretinin是间皮分化比较特异的标记物，但二者联合应用可提高恶性间皮瘤和转移性腺癌的鉴别，因后者D2-40表达阴性。早期研究认为D2-40在诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性非常低，但近来一项研究发现podoplanin/D2-40在肉瘤样间皮瘤诊断中的敏感性高于calretinin，D2-40可在72%（11/14）肉瘤样间皮瘤中表达，其诊断肉瘤样间皮瘤的敏感性和特异性分别为86%和96%。MC（间皮细胞）主要分布于间皮细胞中，其他腺上皮一般不表达，主要用于恶性间皮瘤的诊断。在鉴别诊断时，恶性间皮瘤的MC阳性部位应为胞膜，而其他腺癌多为胞浆阳性。国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期系统国际恶性胸膜间皮瘤TNM分期组合临床表现及体征常见症状胸痛呼吸困难体重降低其他症状咳嗽--声嘶发热--盗汗95%的患者出现胸腔积液体征呼吸音降低或消失单侧胸腔的“固定”，呈“冰冻胸”胸廓运动受限影像学检查大量胸腔积液胸膜增厚包绕肺组织胸膜处有多个大肿块肺内多发小结节纵隔淋巴结肿大肺不张气胸胸壁结节胸壁结节胸膜大肿块和纵隔淋巴结肿大胸腔积液肺内结节实验室检查14%-15%病人半胱氨酸升高,显示叶酸缺乏12%VB12缺乏32%B6缺乏60-90%血小板增多(大于40万)贫血LDH升高诊断（一）病史胸部CTMRI优于胸CT，能清楚显示被胸水掩盖的MPM；纵隔、膈肌及膈下腹膜受累情况PET有利TNM分期诊断（二）胸膜活检胸水特点：--粘稠、血性、比重高、蛋白含量高、乳酸脱氢酶及其同功酶增高--大量增生间皮细胞５%--找到间皮瘤细胞胸腔镜治疗模式肿瘤的综合治疗包括外科、放疗和化疗的综合治疗。外科治疗基于目的不同主要有三大类：控制胸水；多种模式治疗前的减瘤等。放疗：调强适形放疗的初步临床研究结果是取得令人鼓舞的，但仍需前瞻性的临床对照研究。不能切除的病人可以考虑化疗——培美曲塞+顺铂尚在探索的治疗模式：胸膜内光动力疗法photodynamictherapy（PDT），基因和免疫治疗尚无III期的临床研究。胸水的处理反复引流；胸腔内注药；胸腔内的热灌注化疗等治疗模式方法选择评价手术胸膜切除术单一手术、一般不能治愈胸膜腔外肺切除术死亡率、病残率高(EPP)姑息治疗化疗单药有效率低联合化疗姑息性治疗放疗局部直接治疗手术辅助治疗预防活检部位肿瘤细胞种植姑息性治疗综合治疗手术/放疗和/或化疗三模式联合最有效外科治疗MPM中约10~15%可手术肿物局限外科手术切除术后5年生率15%手术方法胸膜剥脱术、胸膜外肺切除术术后生存6.7~21个月上皮型间皮瘤:手术+放疗+胸腔内化疗,中位生存15个月。2年生存率41%放射治疗MPM进展期因肿块引起的症状早期胸穿刺部位胸部手术疤痕•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext•Clicktoaddtext只接受支持治疗：中位生存期6~7个月单药化疗：有效率0.3~9%中位生存期6.8个月化学治疗化学治疗MPM的突破吉西他滨（健择）+顺铂培美曲塞（力比泰）+顺铂JMCH研究（样本量最大、随机化、多中心的III期临床试验）450培美曲塞+顺铂顺铂缓解率(%)41.316.7中位生存期（月）12.19.31年生存率（%）50.338研究中的新治疗方案抗血管形成治疗：贝伐单抗靶向治疗：吉非替尼、厄洛替尼免疫治疗：白介素-2、干扰素光动力治疗：术中先行切除病灶，继而胸内照射基因治疗